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中国遗传性血色沉着病诊疗指南（2025版）

遗传性血色沉着病（HereditaryHemochromatosis,HHC）是由于遗传性铁代谢调控异常导致的铁过载性疾病，以体内铁元素在肝脏、胰腺、心脏等实质器官过度沉积为特征。我国虽发病率低于欧美人群，但随着基因检测技术普及及临床认知提升，近年确诊病例呈上升趋势。本病早期干预可显著改善预后，晚期则易进展为肝硬化、糖尿病、心力衰竭等严重并发症，因此规范诊疗流程对提高患者生存质量、降低致残率至关重要。

一、病因与分子分型

HHC的核心病理机制为铁调素（Hepcidin）-膜铁转运蛋白（Ferroportin）轴调控失衡，导致肠道铁吸收过度及巨噬细胞铁释放增加，最终引发全身铁过载。根据致病基因及临床特征，目前分为5型：

1.HFE相关性血色沉着病（1型）：最常见，占HHC的90%以上，由HFE基因突变引起。HFE基因位于6号染色体，编码蛋白通过与转铁蛋白受体1（TFR1）结合参与铁调素表达调控。最常见突变是C282Y（第282位半胱氨酸→酪氨酸）和H63D（第63位组氨酸→天冬氨酸），其中C282Y纯合突变（C282Y/C282Y）为经典致病基因型，H63D杂合或与C282Y复合杂合（C282Y/H63D）多表现为轻度铁过载或无症状。我国人群HFE基因突变频率显著低于欧美，部分患者可能存在独特突变位点，需结合全外显子测序分析。

2.青少年型血色沉着病（2型）：分为2A（HAMP基因突变）和2B（HFE2/hemojuvelin基因突变），均为常染色体隐性遗传，多在10-30岁发病。HAMP编码铁调素，其突变导致铁调素完全缺失；HFE2编码的血幼素（Hemojuvelin）是铁调素表达的关键调控因子，突变后铁调素合成减少。此型铁过载进展迅速，常早期出现心肌病、性腺功能减退。

3.TFR2相关性血色沉着病（3型）：由TFR2基因突变引起，常染色体隐性遗传。TFR2主要在肝细胞表达，参与铁浓度感知及铁调素调控，突变后导致铁调素表达不足。临床表现与1型相似，但发病年龄较早（30-50岁），部分患者伴高胆固醇血症。

4.铁转运蛋白病（4型）：由SLC40A1基因突变引起，编码膜铁转运蛋白（Ferroportin），呈常染色体显性遗传。根据突变类型分为2种亚型：①功能获得性突变（更常见）：铁转运蛋白对铁调素抵抗，导致巨噬细胞铁释放增加，表现为网状内皮系统铁过载（脾脏、骨髓铁沉积为主），血清铁蛋白升高但转铁蛋白饱和度正常；②功能缺失性突变：铁转运蛋白功能下降，巨噬细胞铁滞留，实质器官铁沉积较轻。

5.ACSL4相关性血色沉着病（5型）：罕见，由ACSL4基因突变引起，机制尚未完全明确，表现为肝铁过载伴高甘油三酯血症。

二、临床表现与自然病程

HHC起病隐匿，多数患者在40-60岁出现症状，男性因月经失血较少，症状早于女性（平均早10-15年）。临床表现在不同基因型间存在差异，典型病程可分为4期：

1.铁蓄积期：无明显症状，仅表现为转铁蛋白饱和度（TS）升高（男性45%，女性40%），血清铁蛋白（SF）轻度升高（200μg/L），此期可持续数年至数十年。

2.生化异常期：TS持续50%，SF200μg/L（男性）或150μg/L（女性），部分患者出现非特异性症状如乏力（占60%-80%）、关节痛（多累及第二、三掌指关节，呈对称性）、皮肤色素沉着（青铜色或灰黑色，以暴露部位及生殖器为主）。

3.器官受累期：

-肝脏：铁沉积导致肝细胞损伤，表现为转氨酶升高、肝大，进展为肝纤维化、肝硬化（约30%患者最终发展），肝硬化患者10年内肝癌风险达20%。

-内分泌系统：胰腺铁沉积破坏β细胞（“青铜糖尿病”，占15%-30%），需与2型糖尿病鉴别；垂体-性腺轴受累可致性欲减退、睾丸萎缩（男性）或闭经（女性）。

-心脏：铁沉积引起心肌细胞损伤，表现为心律失常（室性早搏、房颤）、扩张型心肌病（射血分数降低），严重者出现心力衰竭（占5%-15%）。

-关节：软骨铁沉积导致退行性关节炎，X线可见关节面硬化、囊性变，易误诊为骨关节炎。

4.终末期：多器官功能衰竭，主要死亡原因为肝硬化失代偿、肝癌或心力衰竭。

青少年型（2型）患者病程进展快，多在20岁前出现性腺功能减退（男性睾丸萎缩、女性原发性闭经）和严重心肌病（射血分数40%）；铁转运蛋白病（4型）患者以脾脏肿大、血清铁蛋白显著升高（常1000μg/L）但TS正常为特征，较少出现肝硬化或糖尿病。

三、诊断标准与流程

（一）临床评估

重点关注：①家族史（一级亲属确诊HHC或不明原因肝硬化、糖尿病）；②非特异性症状（乏力、关节痛）；③器官受累表现（肝大、皮肤色素沉着、糖尿病）；④危险因素（男性、绝经后女性、酗酒史）。