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中国遗传性球形红细胞增多症诊治指南（2025）

遗传性球形红细胞增多症（hereditaryspherocytosis，HS）是我国最常见的遗传性溶血性贫血之一，以红细胞膜蛋白编码基因缺陷导致的红细胞形态异常、膜稳定性下降及破坏加速为核心病理特征。本病临床表现异质性显著，部分患者可长期无症状，部分则因严重溶血出现多系统并发症。规范的诊断与分层管理对改善患者预后、降低并发症风险至关重要。以下从病理机制、临床表现、诊断流程及治疗策略四方面系统阐述诊疗要点。

一、病理机制与分子基础

HS的核心病理是红细胞膜骨架与脂质双层连接缺陷，导致膜表面积减少、细胞形态球形化、变形能力下降，最终在脾脏被单核-巨噬细胞系统破坏。其分子基础涉及红细胞膜蛋白编码基因的致病性突变，主要包括：

1.锚蛋白（ANK1）基因：约占所有HS病例的50%-65%，为最常见突变类型。ANK1编码的锚蛋白是连接膜骨架（血影蛋白）与跨膜蛋白（带3蛋白）的关键桥梁，突变可导致膜骨架与脂质双层分离，膜脂质流失。

2.血影蛋白α链（SPTA1）基因：约占15%-20%，多为常染色体隐性遗传（AR-HS），突变导致血影蛋白四聚体形成障碍，膜骨架稳定性降低。

3.血影蛋白β链（SPTB）基因：约占10%-15%，多为常染色体显性遗传（AD-HS），突变影响血影蛋白与锚蛋白的结合能力。

4.带3蛋白（SLC4A1）基因：约占5%-10%，突变可导致带3蛋白表达减少或功能异常，同时影响锚蛋白的结合位点。

5.4.2蛋白（EPB42）基因：约占2%-5%，主要见于日本及东南亚人群，突变导致4.2蛋白缺失，影响血影蛋白与带3蛋白的连接。

上述基因突变可导致红细胞膜表面积与体积比降低，细胞呈球形（正常红细胞表面积/体积比约1.5，HS红细胞可降至1.1以下），变形能力显著下降。球形红细胞通过脾窦时易被机械性破坏，或被脾巨噬细胞识别吞噬，形成血管外溶血。

二、临床表现与病情分层

HS的临床表现呈显著异质性，与基因突变类型、蛋白缺陷程度及代偿能力密切相关。根据溶血程度及临床症状，可分为以下四型：

（一）亚临床型（隐匿型）

约占10%-15%，多见于SPTA1或EPB42基因隐性突变携带者。患者无贫血或黄疸，仅表现为轻度网织红细胞升高（5%）及血涂片可见少量球形红细胞（10%）。常规检查易漏诊，多因家族史筛查或其他原因（如手术前血常规检查）偶然发现。

（二）轻型

约占30%-40%，以AD-HS为主（如SPTB或ANK1杂合突变）。患者血红蛋白（Hb）维持在100-120g/L（成人）或90-110g/L（儿童），网织红细胞3%-8%，可有间断轻度黄疸（总胆红素34μmol/L），脾脏轻度肿大（肋下1-3cm）。多数患者可耐受日常活动，感染或妊娠可能诱发溶血加重。

（三）中间型

约占40%-50%，为最常见临床类型。Hb80-100g/L（成人）或70-90g/L（儿童），网织红细胞8%-15%，持续性轻至中度黄疸（总胆红素34-85μmol/L），脾脏中度肿大（肋下3-5cm）。患者常合并胆结石（发生率随年龄增长升至60%-70%），部分出现缺铁性贫血（因慢性溶血铁丢失或反复输血铁过载）。

（四）重型

约占5%-10%，多见于AR-HS（如SPTA1纯合或复合杂合突变）或严重AD-HS（如ANK1大片段缺失）。Hb80g/L（成人）或70g/L（儿童），网织红细胞15%，持续性重度黄疸（总胆红素85μmol/L），脾脏显著肿大（肋下5cm或达脐水平）。患者易发生溶血危象（感染诱发）或再障危象（parvovirusB19感染导致红系造血停滞），需频繁输血支持（每年≥4次），且胆结石、肺动脉高压等并发症风险显著升高。

三、诊断标准与流程

HS的诊断需结合家族史、临床表现及实验室检查，强调“临床-实验室-基因”三位一体的综合评估。

（一）初步筛查

1.家族史：约75%患者有阳性家族史（父母或同胞患病），需详细询问三代内溶血、黄疸、脾切除或胆结石病史。

2.血常规：Hb降低（程度与病情相关），平均红细胞体积（MCV）正常或轻度降低（因球形红细胞体积小），平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）升高（360g/L，特异性约90%）。

3.血涂片：球形红细胞比例10%（典型者可达20%-40%），表现为细胞直径小（6-7μm）、染色深、中心淡染区消失。需注意排除自身免疫性溶血性贫血（AIHA）等继发性球形红细胞增多（后者Coombs试验阳性）。

4.网织红细胞计数：通常升高（3%-20%），反映骨髓红系代偿性增生；若网织红细胞正常或降低，需警惕再障危象。

（二）确诊试验

1.红细