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小儿巨大血小板综合征诊疗指南

小儿巨大血小板综合征（Bernard-Souliersyndrome，BSS）是一种罕见的遗传性血小板功能障碍性疾病，因血小板膜糖蛋白复合物GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ缺陷或功能异常导致，以血小板减少、体积增大及出血倾向为主要特征。以下从临床表现、实验室检查、诊断与鉴别诊断、治疗与管理等方面系统阐述其诊疗要点。

一、临床表现

BSS为常染色体隐性遗传（少数为显性或复合杂合突变），患儿多在婴幼儿期或儿童早期出现症状，临床表现差异较大，与血小板功能缺陷程度及是否合并其他因素相关。

出血症状是核心表现，以皮肤黏膜出血最常见：①皮肤瘀斑、瘀点：多发生于四肢，轻微碰撞后易出现，范围可大可小，消退缓慢；②黏膜出血：包括反复鼻出血（婴幼儿可表现为血性鼻痂）、牙龈出血（乳牙萌出或刷牙时明显）、口腔黏膜血疱（进食硬食后易发）；③其他出血：部分患儿可出现消化道出血（黑便或血便，需与食物或药物染色鉴别）、月经过多（青春期女性），严重者可发生颅内出血（罕见但危及生命，多有外伤诱因）、视网膜出血（影响视力）等。

非出血相关表现无特异性，部分患儿因长期慢性出血继发缺铁性贫血，表现为面色苍白、乏力、食欲减退；少数患儿可出现轻度脾大（需与其他脾大性疾病鉴别）。需注意，约10%的患儿新生儿期即可出现症状（如脐带残端出血、头颅血肿），易被误诊为维生素K缺乏或免疫性血小板减少症（ITP）。

二、实验室检查

实验室检查是诊断BSS的关键，需结合血小板数量与形态、功能检测及分子生物学分析。

（一）血常规与血涂片

1.血小板计数：多为轻至中度减少（20×10?/L～80×10?/L），少数可接近正常（100×10?/L）或重度减少（20×10?/L），与基因突变类型相关（如GP1BA启动子区突变可能仅导致功能异常而计数正常）。

2.血小板体积：显著增大是特征性表现，平均血小板体积（MPV）常12fl（正常儿童MPV为7fl～11fl），部分可达20fl～30fl，甚至超过淋巴细胞大小（需与血涂片镜检结合确认）。

3.血涂片特征：可见大血小板或巨血小板（直径3μm，正常血小板直径1μm～3μm），形态不规则（圆形、椭圆形或哑铃形），胞浆颗粒减少或分布不均；白细胞、红细胞形态通常正常（排除MYH9相关疾病等伴白细胞异常的疾病）。

（二）凝血与止血功能检测

1.出血时间（BT）：延长（正常儿童BT为1min～9min），与血小板数量及功能缺陷程度相关，是反映血小板止血功能的经典指标，但受操作影响较大，需结合其他检查。

2.凝血功能（PT、APTT、纤维蛋白原）：通常正常，因BSS为血小板功能异常，不影响凝血因子活性（需与血友病、维生素K缺乏等凝血因子异常疾病鉴别）。

3.血小板功能检测：

-瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）：是BSS的核心诊断试验。瑞斯托霉素通过与血浆vWF结合，诱导血小板GPⅠbα受体激活，促进血小板黏附聚集。BSS患儿因GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物缺陷，RIPA显著降低或缺失（低浓度瑞斯托霉素0.5mg/ml时无聚集，高浓度1.2mg/ml时仍无或仅有微弱聚集）；而ADP、胶原、肾上腺素诱导的血小板聚集（ADP-IPA、COL-IPA、EPI-IPA）通常正常或仅轻度异常（因这些诱导剂通过GPⅡb/Ⅲa等其他受体起作用）。

-血小板黏附试验：因GPⅠb是血小板黏附于血管内皮vWF的主要受体，BSS患儿血小板黏附率显著降低。

（三）血小板膜糖蛋白检测

流式细胞术检测血小板表面GPⅠbα、GPⅠbβ、GPⅨ、GPⅤ的表达是确诊的关键。BSS患儿上述糖蛋白表达显著减少（30%正常水平）或功能异常（如结构突变导致受体无法结合vWF）。需注意，部分变异型BSS（如GPⅠbα功能获得性突变）可能表达量正常但功能异常，需结合RIPA结果综合判断。

（四）基因检测

BSS由GP1BA（编码GPⅠbα）、GP1BB（编码GPⅠbβ）、GP9（编码GPⅨ）或GP5（编码GPⅤ）基因的致病性突变引起，其中GP1BA和GP9突变最常见。基因检测可明确突变位点（如GP1BA的c.554GA、c.133CT等热点突变），并通过家系分析确认遗传模式（常染色体隐性遗传为主）。需注意，部分患儿为新发突变（无家族史），需结合临床表型综合诊断。

三、诊断与鉴别诊断

（一）诊断标准

目前国际上尚无统一的BSS诊断标准，结合临床与实验室特征，符合以下条件可确诊：

1.临床表现：自幼出现皮肤黏膜出血，或有阳性家族史（父母为近亲或同胞患病）。

2.实验室检查：

-血小板减少伴巨血小板（MPV12fl，血涂片可见大血小板）；