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以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物

研发进展

阿尔茨海默症（AlzheimersDisease，AD）是一种致命的慢性神经退行性

疾病，由德国神经病理学家AloisAlzheimer首次发现并命名。AD的主要病理

学特征为神经纤维缠结（NeurofibrillaryTangles，NFTs）和老年斑（Senile

Plaques，APs），其中NFTs主要由Tau蛋白过度磷酸化导致。Tau蛋白是一

种重要的微管相关蛋白（MicrotubuleAssociatedProtein，MAP），通过与微

管蛋白结合维持细胞结构。在AD患者脑内，Tau蛋白过度磷酸化，磷酸化的

Tau含量是正常人体内的3～4倍，过度磷酸化的Tau会导致微管解体，从而破

坏细胞结构。因此，Tau蛋白被认为是AD药物研发的重要靶标。基于Tau蛋

白过度磷酸化假说，多种亚类型的抗AD药物被研究开发，主要包括激酶抑制剂、

Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂和免疫治疗。

1激酶抑制剂

Tau蛋白的磷酸化反应由激酶催化形成，主要包括糖原合成酶激酶-3β

（GSK-3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（CDK5）。GSK-3β是一种研究广泛的Tau

激酶，抑制GSK-3β可以抵消Tau蛋白的过度磷酸化。Tideglusib是一种可口

服的噻二唑烷酮类小分子药物，作为GSK-3β抑制剂，可缓解Tau蛋白磷酸化、

淀粉样蛋白沉积以及神经元丢失，但因没有明显改善AD患者的认知障碍而宣告

失败。

2Tau蛋白聚集抑制剂

TRx-0014是纯化的甲基硫代氯化铵（MTC），也被称为亚甲蓝，是TauRx

的第一代化合物，此后已被TRx0237取代。这类抑制剂治疗AD的基本原理是

防止Tau聚集或溶解现有的聚集体，从而干扰Tau异常而导致的神经退行性疾

病，目前TRx-0237已处于临床Ⅲ期研究。

3微管稳定剂

微管（microtubule）是细胞骨架的主要组成部分，Tau蛋白作为微管相关

蛋白，过度磷酸化会破坏微管的结构。因此，增强微管稳定性可以缓解Tau蛋白

过度磷酸化带来的细胞骨架损伤。

BMS-241027（Epothilone-D）是由百时美施贵宝公司研发的微管稳定剂，

可以调节Tau蛋白与微管结合，从而稳定微管结构。虽然BMS-241027安全性

高并可以穿越血脑屏障，但在2013年10月，由于对AD的评估中因疗效不显

著而被中止使用。

TPI287是一种合成的紫杉烷二萜类药物，属于紫衫烷类微管稳定剂，目前

处于临床Ⅰ期研究。与大多数紫杉烷不同，TPI287可以穿过血脑屏障。其积聚

在大脑血浆中可以作为P-糖蛋白的底物，可将药物泵出大脑。

4免疫治疗

Tau蛋白的免疫治疗分为主动免疫和被动免疫。主动免疫是指将合成的Tau

蛋白抗原注入机体从而产生Tau抗体；被动免疫是指将Tau蛋白抗体直接注入

机体内。

AADvac1是一种活性疫苗，衍生自Tau序列第294至305位氨基酸的合

成肽，与匙孔血蓝蛋白偶联而成，抗原的确切分子尚未公开。在2014年的AAIC

哥本哈根会议上，其在大鼠、兔子和狗中的临床前研究显示安全性已达到6个月

的要求；此外有报道表明该疫苗可降低转基因大鼠的Tau病理并改善感觉运动

功能。

ACI-35是一种基于脂质体的疫苗，能够引发针对磷酸化Tau某些病理构象

的免疫应答，从而靶向治疗AD。该疫苗包含16个合成的Tau片段，该片段在

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病理性磷酸化残基S396和S404处被磷酸化，并固定在脂质双层中。据报道，

ACI-35可以增加转基因小鼠体重的保持能力，延迟运动表型的发作，并延长寿

命。

Zagotenemab（LY3303560）衍生自小鼠单克隆抗体MCI-1，是一种人源

化的Tau抗体，可结合并中和可溶性Tau聚集体。该抗体识别的主要表位在Tau

的N-末端区