胆红素代谢酶诱导剂筛选发现及其诱导机制研究.pdfVIP

摘要

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）是一种重要的代谢酶，在肝脏代谢中扮

演着关键角色。UGT1A1的主要功能之一是参与胆红素代谢，通过减少血液中胆红素

的积聚，在治疗与胆红素代谢相关的疾病中发挥重要作用。此外，UGT1A1还参与多

种内源性物质和外源性药物的代谢和解毒过程，通过葡萄糖醛酸化反应提高化合物的

亲水性，从而促进其通过尿液和胆汁排出体外。UGT1A1酶活性的降低不仅会影响胆

红素的代谢清除，导致高胆红素血症和肝脏相关疾病的发生，还会改变UGT1A1参与

代谢的药物在体内的浓度，增加毒副作用风险或降低药效，同时可能引发内源性物质

代谢紊乱，诱发相关疾病。因此，UGT1A1诱导剂的开发和研究具有重要意义。

首先，探究了48种黄酮类或异黄酮类化合物对UGT1A1代谢酶的诱导作用。基于

UGT1A1的表达受PPAR、AhR、CAR、RXR等核受体调控的理论依据，构建了核受体

激动剂化合物库，研究了62种化合物对UGT1A1代谢酶的诱导作用。发现补骨脂异黄

酮和补骨脂二氢黄酮甲醚诱导UGT1A1mRNA的表达水平，进一步RT-PCR证明，补

骨脂异黄酮和补骨脂二氢黄酮甲醚诱导作用具有时间和浓度依赖性，WesternBlot验证

补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚可以显著上调UGT1A1蛋白表达，提高UGT1A1

酶活性。

然后，我们探究补骨脂异黄酮诱导UGT1A1机制，构建了基于荧光素酶报告基因

的PPAR和AhR核受体筛选评价体系，补骨脂异黄酮可以激活PPARα、PPARβ、PPAR

γ三种亚型和AhR核受体。通过高效液相对β-雌二醇的葡萄糖醛酸化研究，补骨脂异

黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚可以显著诱导UGT1A1酶活性，使得代谢产物雌二醇3-β-

D-葡糖苷酸增多。

最后，研究补骨脂异黄酮对小鼠肝损伤的治疗效果，构建CCl4和APAP诱导小鼠

急性肝损伤两种动物模型，RT-PCR和WesternBlot以及生化检测、肝脏病理学证明补

骨脂异黄酮具有保肝作用。

综上所述，补骨脂异黄酮和补骨脂二氢黄酮甲醚具有诱导UBT1A1酶活性的作用，

为以后UGT1A1诱导剂的进一步研究提供了理论基础。

关键词：UGT1A1；诱导剂；补骨脂异黄酮；补骨脂二氢黄酮甲醚

Abstract

Uridinediphosphateglucuronosyltransferase(UGT1A1)isanimportantmetabolic

enzymethatplaysakeyroleinhepaticmetabolism.OneofthemainfunctionsofUGT1A1is

toparticipateinbilirubinmetabolism,whichisimportantinthetreatmentofdisordersrelated

tobilirubinmetabolismbydecreasingbilirubinaccumulationintheblood.Inaddition,

UGT1A1alsoparticipatesinthemetabolismanddetoxificationofavarietyofendogenous

substancesandexogenousdrugs,increasingthehydrophilicityofcompoundsthrough

glucuronidationreactions,therebyfacilitatingtheireliminationfromthebodythroughurine

andbile.DecreaseinUGT1A1enzymeactivitynotonlyaffectsthemetaboliceliminationof

bilirubin,whichleadstothedevelopmentofhyperbiliru