【毕业论文】强心苷类药物取代基效应的理论研究---糖基取代物的影响.docVIP

【标题】强心苷类药物取代基效应的理论研究---糖基取代物的影响 【作者】陈 园 【关键词】强心苷??糖基??密度泛函理论（DFT） 【指导老师】徐 建 华 【专业】化学 【正文】1.?前言强心苷(cardiac glycosides)是指生物界中一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类。在植物体中主要存于花、叶、种子、鳞茎、树皮和木质部等组织器官中[1]。能加强心肌收缩性，减慢窦性频率。主要用于治疗慢性心功能不全，心房纤颤、心房扑动、阵发性心动过速等心脏疾病[2]。而且还有兴奋延髓催吐化学感受区和影响中枢神经系统作用，可引起恶心、呕吐等胃肠反应，并能使动物产生眩晕、头痛等症[3-7]。而强心苷的生物活性与结构有密切关系，当强心苷中某些结构发生改变时，强心作用也随之改变。强心作用与甾体母核的立体结构、不饱和内酯环和取代基的种类、构型有关。?目前，对强心苷类药物的研究约分为两大方面：一是药理作用，如治疗慢性心功能不全，心房纤颤、心房扑动、阵发性心动过速等心脏疾病的作用。二是作为一种广泛存在于植物界并且具有良好研发前景的治疗心脏、心率问题的药品。其药理作用方面的研究，已有相关报道[8-10]，但其生物活性、构效关系和药物安全性的研究方面还有做进一步研究的空间。量子化学计算可以直接得到分子中每个原子的空间相对位置、原子净电荷、特定的分子轨道能量及其对应的分子轨道系数、电子态密度的空间分布等一系列决定分子状态的基本性能。密度泛函理论(DFT)既考虑了电子相关作用,?又比较节省机时,计算精度与MP2?相当，为研究较大体系的性质提供了一条可能的途径,?已经成功的应用于分子间相互作用的构型和性质的研究。因此本文用量子化学方法对强心苷母核3位糖基（n=1,2,3）取代后强心苷类药物进行结构优化，利用计算数据与生物实验研究成果进行分析和比较，从理论上解释糖基取代后对强心苷类药物的生物活性产生的影响，从而了解取代物的成键特征、电子特征与其性质的关系,以便为进一步的研究打下理论基础。2.?计算方法用heyperchem程序构建强心苷母核中C环上3位H原子被糖基取代后的3个分子的分子结构，并用分子力学MM+方法进行初始优化，再用量子化学半经验方法（AM1）[11]优化这些分子构型,然后采用密度泛函中理论中的B3LYP方法，选择6-31G基组，计算优化得到的取代产物的键长、键角、分子总能量、净电荷、最高占据轨道与最低空轨道之间的能级差以及体系中各原子的净电荷。3.?结果与讨论3.1?几何构型分析图1是用密度泛函的B3LYP/ 6?-31 G方法计算优化得到的强心苷母核的几何构型,?并通过计算得到在不同水平上优化得到的几何参数。?图1?强心苷母核的空间结构Figure 1 Cardiac glycosides nucleus of the spatial structure3.2电荷密度表1?为经计算得到的强心苷母核碳原子上的净电荷，从理论上讲，吸电子基易于取代净电荷较多的C原子上的H，供电子基易于取代净电荷较少的C原子上的H，强心苷母核碳原子上的净电荷以C3、C5、C8、C9、C10、C13、C14、C17等原子为少，糖基是一个供电子基，易于取代这些C原子上的H，但另一方面，也要考虑空间位阻的作用，在这些位置中，3号C原子的空间位阻最小，因此我们选择3号C原子的糖基取代物作为研究对象。表1??强心苷母核上碳原子的电荷密度碳原子编号 1 2 3?? 4 5 6 7 8 9电荷密度 -0.2453 -0.2502 -0.2419 -0.2475 -0.0839 -0.2499 -0.2489 -0.1073 -0.0849碳原子编号 10 11 12 13 14 15 16 17 电荷密度 0.0573 -0.2645 -0.2508 0.0444 -0.0816 -0.2730 -0.2629 -0.1697 3.3?键长分析表2为经优化得到的强心苷及其取代产物的键长（表中G表示强心苷，GT1表示3位有一个糖基的取代物，GT2表示3位有两个糖基的取代物，GT3表示3位有三个糖基的取代物，下同）。表2??强心苷母核上C3原子上的H被R取代后的衍生物的键长参数?(键长: nm)C1-C2 C1-C10 C2-C3 C3-C4 C4-C5 C5-C6 C5-C10 C6-C7 C7-C8 C8-C9G 0.1543 0.1560 0.1540 0.1541 0.1544 0.1541 0.1571 0.1537 0.1545 0.1557GT1 0.1543 0.1559 0.1531 0.1531 0.1544 0.1540 0.1570 0.1538 0.1546 0.1556GT2 0