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药物相互作用 体内药物相互作用与临床药物治疗 北京老年医院药剂科 　　　　　　　　　蔡郁 内容 药物相互作用的概念、发生率和作用后果 药物相互作用的4个机理 临床常见的药物相互作用简单介绍 老年人群用药 药物相互作用（drug-drug interaction, DDI） 是指某种药物作用时间或强度因此前或同时服用的其它药物的影响而发生的可以量化的改变。发生相互作用的药物可以通过相同或不同的给药途径，同时或先后给药产生的。 一种药物口服给药后，可以对静脉或皮下注射的另一种药物产生DDI（如西地兰、地塞米松）； 如果一种药物对酶的抑制是不可逆的，即使停用此种药物也需经过一定的时间才能使酶活性恢复正常，如果在恢复期内给予另一种需要经此酶代谢的药物，尽管两种药物没有同时共存于体内，同样可以产生DDI（红霉素、葡萄柚汁）。 药物相互作用的分类 药动学方面 吸收（P-gp） 分布（P-gp, OATP） 代谢（I相：P450酶；II相：葡萄糖醛酸等结合） 排泄（P-gp等） 药效学方面 药效学之间的协同、相加或拮抗比较直观，理论上也能够预测，因此临床能够有效的规避不良相互作用，或者充分利用有益的相互作用。这不是我们介绍的重点。 前药的代谢活化与药效的关系方面：如氯吡格雷 药物相互作用的后果 期望的（desirable） 抗生素+酶抑制剂（药效学：亚安培南＋西司他汀） 左旋多巴（中性氨基酸转运系统）+外周多巴脱羧酶抑制剂（药效学） CsA+CCB（药动学） 青霉素＋丙磺舒（药动学） 无临床意义的（inconsequential） 有害的（adverse） 大环内酯类+辛伐他汀 5-FU+索立夫定 DDI的发生率 DDI的发生频率因试验设计、方法和定义的不同，可从2.2%到70.3%，而患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1%（Melmon Morrelli. Clinical pharmacology. Mc Graw-Hill, 2002） Boston Collaborative Drug Surveillance Program（BCDSP 1972）研究发现，ADR作为DDI的临床最终表现形式，住院患者发生的ADR中7％是由于DDI所致。 1992年美国的调查显示，在急诊入院的老年患者中，ADR的发生率为10％～17％。中国药物不良反应杂志（1999）报道，我国因ADR而住院的占总住院患者的0.3%～5.0%，住院病人ADR发生率为10%～20%。 门诊患者DDI发生率 Stanaszek（1978）研究门诊病人服用药物中潜在DDI的发生率为23%（710/3028）。 住院患者DDI发生率 Manchon（1989）追踪了639位65岁以上的住院病人，发现每位病人平均服用药物数量为4.4±2.8种，按照Vidal dictionary的判断标准，DDI发生率为37% 急诊患者DDI发生率 Karas（1981）研究了急诊病房的DDI发生率，发现使用2种或以上药物的DDI发生率为16%（57/355）。 Herr（1992）也研究了急诊DDI发生率为17.94%（61/340）。 临床意义的DDI发生率较低 药物有多种代谢途径，当一种途径被其它药物抑制或诱导后，其它的途径提供了代偿功能，没有表现出临床毒性和/或明显的ADR； 药物有比较大的安全指数，治疗窗范围宽，药物浓度的较大波动也不会引起明显的药源性损害； DDI的临床表现通常是以ADR形式出现的，容易被普通的ADR现象所掩盖； 药源性损害的临床表现被患者疾病的临床症状所掩盖； 药源性损害的临床表现被患者服用的其它药物所对症治疗或抑制； 其它原因(个体的差异：耐受程度、敏感程度) DDI重大事件回顾（1） 1992年初英国报道息斯敏（阿司咪唑）和特非那定增加心血管事件的发生； 1992年英国药物安全委员会收到94份有关阿司咪唑引起心血管不良反应报告，其中3份与严重的室性心律不齐有关，随后警告阿司咪唑使用不要超过推荐量10mg，禁止与红霉素和酮康唑合用。 1992~1996年英国对“无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐”进行了多中心的研究，结果表明无镇静作用的抗组胺药能关闭心肌钾离子通道并延长其动作电位，使QT间期延长，导致室性心律不齐。 1998年后相继发现更多的阿司咪唑与CYP3A4酶抑制剂相互作用导致心脏毒性的事件 1999年杨森公司自愿在全球撤市或更改阿司咪唑的适应症和用量。 DDI重大事件回顾（2） 1993年日本发生了5 -Fu 和索立夫定（sorivudine ）药物相互作用的事件，导致15位并发带状疱疹的癌症患者死于5-Fu中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟 。 索立夫定在肠道菌群中代谢为乙烯基尿嘧啶（BVU），BVU在体内被