临床试验设计中半参数线性混合效应模型下的样本量研究.pdfVIP

摘 要 临床治疗不仅关注治疗前后结局指标的差异，更关注治疗过程中患者病情的 变化，因此，同一个体重复观测构成的纵向数据在临床疗效评价中非常常见。 一般的方差分析和t检验只能分析在某个时点上两组的差异，但这种多次检验没 有考虑重复观测之间的相关，且只能探寻出存在显著差异的时点，很难从整体 上判断两组疗效是否存在显著差异。此时，研究者必须运用模型拟合整个观测 期内的病情变化轨迹，估计疗效差异。其中，分组和治疗时间交互项的系数衡 量了组间疗效差异；当该系数的p-value值小于 5%时，则可以拒绝 “模型中该 系数为零”即“疗效差异为零”的原假设，即疗效差异有统计上的显著性。 微弱的疗效差异没有临床意义，只有当疗效差异大于等效临界值时，实验疗 法才优于对照疗法，即疗效差异有临床意义，在临床上显著。只有当疗效同时 在临床和统计上显著时，该疗法才有实际意义。当疗效差异的绝对值小于等效 临界值时，则两种方法等效；当疗效差异小于负的临界值−Δ时，则试验疗法劣 于对照疗法。而以验证试验疗法的疗效是否优于对照疗法为目的的试验为优效 性试验，其原假设为“疗效差异小于或等于等效临界值”，为单侧假设检验。研 究者可以直接通过该单侧假设检验，也可通过模型中原假设为“疗效差异为零” 的双侧假设检验，再结合疗效差异的估计值，去判断优效性。但两个假设检验 下，检验统计量的p-value对应临界值不同，其中单侧假设检验的临界值小于在 双侧假设检验右端的临界值；当检验统计量的值落在两个临界值中间时，研究 者无法拒绝双侧的原假设，却可以拒绝单侧的原假设，得出“疗效差异有临床 意义”的结论。因此，单侧假设检验更容易拒绝原假设；当疗效差异没有临床 意义的时候，使用单侧假设检验更可能得出试验疗法更优的错误结论。美国食 品药物监督局倾向于使用双侧假设检验，本文也只讨论在优效性试验中使用双 侧假设检验时的样本量要求。 使用双侧假设检验时，首先需要判断疗效差异是否显著不为零，如果p-value 值小于 5%，则再比较疗效差异与等效临界值：当其大于等效临界值时，则说明 试验疗法优于对照疗法。因此，优效性试验的结论本质上取决于疗效差异是否 具有临床意义，而统计上的显著性是必然非充分条件。 IV 样本量的增大将提高拒绝假设检验中原假设的可能性。当样本量不足时，具 有临床意义的疗效差异的p-value却可能大于 5%，无法拒绝“疗效差异等于零” 的原假设。当疗效差异等于等效临界值时，相应也存在一个样本量的临界值n* ， 使得当样本量大于n* 时，疗效差异在统计上必然显著。因此，当使用双侧假设 检验评价优效性时，研究者可以选取与等效临界值对应的样本量n* 作为合适的 样本量；此时，如果疗效差异在统计上不显著，则必然缺乏临床意义，研究者 可以直接得出“试验疗法不优于对照疗法”的结论，从而有助于鉴别出既具有 临床意义，又在统计上显著的疗效差异。故本文的样本量要求，是指等效临界 值的p-value稳定在 5% 以下所需的最小样本量。 样本量要求受到模型、数据特征等多个因素的影响。线性混合效应模型是分 析纵向数据的有力工具；在评价慢性重大疾病的疗效时，由于其病程长，病情 易反复，患者的重复观测指标易波动，此时更适合使用半参数线性混合效应模 型进行拟合。但该模型的形式复杂，难以给出样本量的计算公式。因此，本文 通过模拟的方法，研究组间疗效差异、非参数随机过程U (t ) 和重复观测次数对 i j 样本量要求的影响，探索主导影响因素，从而为确定样本量提供建议。 其中，组间疗效差异是影响样本量要求的主导因素，样本量要求随着差异的 减小而增大。其次，U (t ) 结构设置偏误对样本量要求无影响。在U (t ) 结构设 i ij i j 置正确的前提下，当U (t) 服从 AR(1)过程时，corr(U (t),U (t −1)) 不影响样本量 i