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第二章 药物的化学结构与药效的关系 第二章 药物的化学结构与药效的关系 导入新课: 寻求新药、开发新药的主要途径就是利用生物电子等排原理和前药原理对药物化学结构修饰和改造。 第一节 药物化学结构的改造 一、生物电子等排原理 1．电子等排体 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。 2．生物电子等排体 ①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。 举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。 举例：如苯妥英 乙琥胺 ⑵非经典生物电子等排体 a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 —CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2— b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。 3．生物电子等排原理 利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。 二、前药原理 1．药物结构修饰 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。 2．前药 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。 3．前药原理 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 4．前药原理的意义 ①改善药物在体内的吸收 ②延长药物的作用时间 ③提高药物的组织选择性 ④提高药物的稳定性 ⑤改善药物的溶解度 ⑥消除药物的苦味 第二节 药物的理化性质与药效的关系 一、溶解度和分配系数 1．脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为： 4．意义 4．意义 二、解离度 1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。 2．碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。 第三节 药物化学结构对药效的影响 一、基本结构对药效的影响 ①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为： ③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。 二、官能团对药效的影响 1．烃基 2．卤素 3．羟基和巯基 4．醚和硫醚键 5．磺酸、羧酸、酯 6．酰胺 7．胺类 第四节 键合特性对药效的影响 一、氢键形成对药效的影响 二、电荷转移复合物 三、金属螯合物 * * 意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。 4．前药原理的意义 P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。 三、立体结构对药效的影响 1．原子间距离对药效的影响 2．立体异构对药效的影响 几何异构 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体的止血作用比顺式强。 光学异构 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-）-异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素异构体的800倍。 *