化疗药物紫杉醇在神经病理性痛发生中的作用.pdfVIP

N。· 00 ‘’ 672～676 神 经 解 剖 学 杂 -心A： (ChineseJournalofNeuroanatomy) 化疗药物紫杉醇在神经病理性痛发生中的作用① 谢 方 吕卓敏 符 寒 陈 军 (第四军医大学唐都医院 疼痛生物医学研究所 ，西安 710038) 1． 化疗药物紫杉醇的概述 白与微管结合 J，促进微管蛋白的聚合，加速微管组装，维持 紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Taxol@)是一种可从紫杉属 微管蛋白聚合物的稳定性 ]，阻断了在细胞分裂末期纺锤体 植物 Taxusbrevifolia的树皮中提取的多萜醇类单体药物成分 消失所必需的微管解聚的过程，从而使有丝分裂无法顺利完 (图1) 。对紫杉醇生物活性的研究始于上个世纪七十年 成 。紫杉醇不仅能够中断细胞的有丝分裂，还能诱导细 代早期，随着研究的深入，人们发现紫杉醇可以中断细胞分 胞的凋亡，发挥抗肿瘤的活性。紫杉醇与肿瘤细胞表面相关 裂周期。鉴于肿瘤的本质就是不可控的细胞增殖过程，因而 分子(如IL一1R等)结合后，可通过凋亡信号调控激酶 1(ap— 紫杉醇表现出独特的抗肿瘤活性，并被作为化疗药物应用于 optosissignalregulatedkinase1，ASK1)激活丝裂原活化的蛋 临床。在紫杉醇能够被人工合成以后，其临床应用变得更加 白激酶(mitogen—activatedproteinkinases，MAPKs)家族中的c— 广泛。但是紫杉醇在临床使用表现出一种剂量依赖的神经 JunN末端激酶 (c—JunN—terminalkinase，JNK)、p38激酶和胞 毒性 ，可以使患者出现神经病变，表现出感觉异常、麻木、痛 外信号调节激酶 (extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)， 觉过敏等症状 ，其 中尤 以外周神经病理性痛最为 多 从而下调解偶联蛋白2(uncouplingprotein2，UCP2)，诱导活 见 J，且这种疼痛是持续性的，在停药后仍可持续较长一段 性氧簇 (reactiveoxygenspecies，ROS)的形成，促使线粒体释 时问 ’，从而限制了其使用。 放细胞色素C(CytochromeC，eyt．e)，通过天冬氨酸特异性半 胱氨酸蛋白酶 (cysteinyaspartate—specificprotease，caspase)级 联反应，依次活化caspase3、caspase9，使聚(ADP一核糖)多聚 酶 [Poly(ADP—fibose)Polymerase，PARP]剪切降解，最终诱 导细胞发生凋亡 14,Jsj。 2．2 紫杉醇的临床应用及其副作用 紫杉醇现在已成为应 用最为广泛、对抗实体瘤效果最好的化疗药物之一_1，尤其 在治疗卵巢癌、乳腺癌和小细胞肺癌上 占有优势，对恶性黑 图 1 紫杉醇(Paclitaxe1)的结构 色素瘤等也有一定的疗效 )7,183。 紫杉醇在临床上主要的副作用之一就是会引起剂量依 经过近半个世纪的研究，人们已经知道紫杉醇作为化疗 药物对抗肿瘤的具体机制；但紫杉醇应用于临床最突出的副 赖性的外周感觉神经病变 ，尤其是疼痛的外周神经病变 j。 作用一其诱导神经病