hERG钾离子通道的药物心脏毒性预测研究.pdfVIP

基于hERG 钾离子通道药物心脏毒性预测研究 中文摘要 I II 基于hERG 钾离子通道药物心脏毒性预测研究 中文摘要 III 基于hERG 钾离子通道药物心脏毒性预测研究 中文摘要 中文摘要 hERG 钾离子通道是由人类果蝇相关基因 （human ether-a-go-go-related gene ） 编码的，hERG 通道的失活可能致使心脏的QT 间期延长。由药物的副作用引起的 获得性长QT 综合症也是某些候选药物在临床研究时面临的一个难题。如果能在药 物开发的早期过程中，利用计算模拟的相关技术来筛选并识别出潜在的 hERG 通 道抑制剂，可以有效降低研发后期阶段的成本和风险。基于计算预测 hERG 毒性 的方法经济有效，因此也受到了越来越多的关注。 在论文的第一部分，我们搜集了806 个化合物构成的hERG 毒性相关数据集。 随后，采用使用朴素贝叶斯分类和递归分割（RP ）方法建立了hERG 毒性的分类 模型。对于训练集，基于分子性质及ECFP_8 分子指纹的朴素贝叶斯分类模型取得 了84.8 ％的准确度；而对于测试集I （120 个分子），使用留一法（LOO ）交叉验证 取得了 85 ％的准确度。两个附加的测试集，WOMBAT-PK 数据集预测精度达到 89.4 ％，PubChem 数据集预测集精度则为 86.1 ％。此外，基于分子指纹的贝叶斯 分类模型提供了一些 hERG 毒性相关的重要分子片段，这些分子片段为药物设计 中hERG 毒性的优化提供了重要的结构信息。 在论文的第二部分，构建了多个hERG 理论模型，并对得到的理论模型进行 了评估。基于理论计算得到的两个hERG 同源模型及文献报道的一个同源模型， 进行了465 个配体分子的分子对接计算。每个化合物的对接结果会产生多种可能 的结合模式，基于对接得分选取了最佳的结合模型并以此对hERG 抑制剂以及非 抑制剂进行了分类。但是分类结果并不十分令人满意，我们认为可能与同源模型 精度以及小分子的结构多样性有关。 关键词：人类果蝇相关基因；贝叶斯分类；递归分割；同源建模；分子对接 作 者：王偲超 指导教师：侯廷军 I Abstract Studies on the computational prediction of hERG channel blockage Studies on the computational prediction of hERG channel blockage Abstract Inhibition of the human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) potassium channel may result in QT interval prolongation, which causes severe car