乙型肝炎病毒基因自然变异耐药性研究进展.pdf

北京医学2009年第 31卷第 11期 ． 综述 · 乙型肝炎病毒基因自然变异耐药性研究进展 娄红梅 钟细涛 李志国 李清旺 刘柱 尹林峰 目前 ．核苷 (酸)类似物抗 乙型肝炎病毒 (HBV) 突变频率．使得在有高复制 HBV的个体中每天至少 治疗 的有效性 、可行性 、安全性 已得到认可，但在治 产生 101~个位点的突变 ．大多数 HBV基因组包含大 疗过程 中所出现的耐药性已成为病毒学家和临床 医 约 3200个核苷酸．因此每天每个碱基都可能发生变 师必须面对的问题 】『】为减少耐药率 ，国内外专家提 化f9J。 出了耐药管理时间前移的新观念 ．即有效耐药管理， 3．复制空间的可用性 ：HBV的复制空间即是肝 其最终前移至治疗起点，已得到一致认同f2I。随着抗 脏供给新的转录模板或cccDNA、分子空间的潜在能 HBV核苷 (酸)类似物种类 的增多和使用时间的延 力砌【．这提示突变株的替代依赖于原始野生株的消 长 ．仅 检 测 拉 米 夫 定 耐 药 突 变 YVDD／YIDD 失．且受到其他多种因素的影响，如病毒复制适应性 (rtM204V／I)已不能满足临床需要 。因此 ，治疗前检 及肝细胞的转归和增殖等 正常肝细胞转归速度较 测 HBV逆转录酶 (RT)基因所有核苷 (酸)类似物 自 慢 ．其典型的半衰期lOOd：而当肝脏炎性坏死增加 然变异耐药突变位点．研究乙型肝炎病毒基因自然 时．肝细胞半衰期可降至1ODES]。在完全感染的肝脏 变异耐药性 ．较好地解决检测手段滞后于临床治疗 中．新生 的HBVcccDNA分子只有在生成未感染的 的问题 ，对预防耐药 、合理制订抗 HBV治疗方案十 肝细胞时才可合成 ．而未感染的肝细胞可通过肝脏 分重要 现就乙型肝炎病毒基因 自然变异耐药性的 的正常生长 、肝细胞的增殖和转归或感染的肝细胞 研究进展综述如下 中野生型病毒 cccDNA的消失而获得fIJ，。一种病毒 一 、 自然变异耐药突变产生的分子病毒学机制 株可以远多于另一种病毒株的现象表明．病毒的扩 1．HBV 的复制特 点与基 因突变 ：HBV是含有 增是通过其 cccDNA合成的扩增来增加其数量的． 3．2kh部分双链 DNA的有膜病毒。HBV整个复制循 即只有 当感染的肝细胞中产生新的复制空间时．耐 环过程主要包括吸附、侵入 、脱壳、转录、复制 、包装 药突变株才可能得以扩增 。 与释放 上述复制周期包括两个关键步骤 ．一是从 二、自然变异耐药突变位点检测方法 基 因组 松 弛环 状 DNA生 成 共 价 闭合 环状 DNA 随着长期治疗策略的实施 ，核苷 (酸)类似物耐 (cccDNA)及其后在宿 主酶 的作用下产生病毒 药产生的风险必将加大 ：同时，随着药物种类及其应 RNA~+．二是在病毒核衣壳中前基因组 RNA逆转录 用 的增加 ，HBV耐药变异形式也将增多】3【J，仅检测 生成 DNAt~ 这一逆转录过程在 HBV的核衣壳中进 拉米夫定耐药突变 YVDD／YIDD(~M204Vf1)已不能 行．由于具有逆转录酶活性的HBV聚合酶缺乏校对 满足临床需要 对于多位点HBV基因突变 ．目前国 功能 ．发生核苷酸替代变异后难以修正 ．造成病毒基 外主要应用的耐药位点检测方法有直接测序法 、限 因的突变 因此．在治疗前就可能存在各种不同的病 制性片段长度多态性技术 (RFLP)、In