三苯基锡对神经细胞蛋白酶体活性与相关蛋白水平的影响.pdfVIP

讲 学泣 轾 2009年 第54卷 第19期：2962～2966 《中国科学》杂志社 www．scichina．com csb．scichina．com SCIENCEINCHINAPRESS 三苯基锡对神经细胞蛋白酶体活性与相关蛋白 水平的影响 陈曦，时国庆 ，钟广蓉，陈娟，林森，孙清 北京科技大学应用科学学院生物科学与技术系，北京 100083 联系人，E·mail：shiguoqing@sas．ustb．edu．cn 2009—0424收稿，2009—07，2l接受 国家 自然科学基金(批准号和环境化学与生态毒理学国家重点实验室开放基金(编号：KF2008—12)资助项 目 摘要 为研究环境中广泛存在的污染物三苯基锡(TPrr)的神经毒性及其机制，以人神经瘤母细胞 关键词 (SHSY一5Y)Jg／．~实验细胞，考察 了三苯基锡暴露对其蛋白酶体活性、IKb蛋白、Bax及cc一共核蛋 白 三苯基锡 水平的影响．研究表明，TPT可抑制细胞蛋 白酶体活性，导致泛素化蛋白积累，影响 NFv,：B途径， 蛋白酶体 激活细胞死亡过程，并诱导c一【共核蛋白的异常聚集．TPT暴露可以导致神经毒性． 共 蛋白 帕金森病 三苯基锡 (TPT)是环境水体中广泛存在的有机锡 泛素蛋 白酶体系统(UPS)是真核细胞内最重要 的 污染物．由于具有较强的亲脂性和较高的稳定性，它 蛋白水解机制，细胞内约80％的蛋白都是通过UPS进 可以在动物体内富集l1I2】．例如，用低剂量 TPT(200 行降解 的I’J．UPS由泛素(ubiquitin，Ub)、泛素活化 ng／L)暴露 Medaka(日本青鲻)4周后，其体内TPT浓 酶 (E1)、泛素结合酶 (E2)、泛素连接酶 (E3)和蛋白酶 度可达到约 1000ng／gJ．目前对 TPT毒性的研究主 体组成．泛素在 E1，E2，E3的级联催化下，生成多聚 要集中于其生殖毒性和肝脏毒性[45】．有研究发现 6【】， 泛素并与靶蛋 白共价结合，从而被蛋 白酶体识别，将 TPT可进入大鼠脑组织并保持化学稳定性，这提示 靶蛋白降解．真核细胞蛋 白酶体最常见的形式是 26S 大脑可能是TPT的作用靶标．但是，目前 尚缺乏TPT 蛋 白酶体，由一个 20S的核心颗粒和两个 19S的帽子 神经毒性的相关研究． 组成．20S核心颗粒含有多个催化蛋 白质水解的活性 帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)又称震颤麻痹， 位点，均位于其 p亚基上．目前 已经明确的催化活性 是一种常见 的神经系统退行性疾病，主要发生于 中 至少有 3个，它们分别是肽谷氨酰肽水解酶样活性 老年人群 J．帕金森病 的主要病理特点是黑质多巴 (pl亚基)、类胰蛋白酶活性 (p2亚基)及类糜蛋白酶活 胺(Dopamine，DA )能神经元变性坏死 [101和病人脑内 性 (p5亚基)…．研究发现，帕金森病患者黑质内蛋 白 路易小体(Lewysbody，LB)的形成，其 中路易小体中 酶体类糜蛋白酶活性有明显的下 ]．UPS功能的降 的主要成分 0一【共核蛋 白(Cc—synuclein)的异常聚集是其 低削弱 了黑质细胞中 C．【共核蛋白及其他蛋白的正常 重要特点…】．遗传 因素及环境 因素都有可能导致 帕 降解，诱导黑质细胞死亡． 金森病fl_2．”J．近年来的大量研究证明长期农药暴露 研究表明，TPT可以结合在蛋 白酶体 的B5亚基 是导致帕金森病的原因之一fl引．越来越多的证据显 上，从而不可逆抑制真核细胞26S蛋 白酶体的类糜蛋 示ll】，遗传或环境因素导致的泛素蛋 白酶体系统 白酶活性l2”．因此，我们假设长期 TPT暴露，可能抑 (UPS)功能障碍在帕金森病的形成中起着重要的作用． 制神经细胞蛋 白酶体活性，导致帕金森病．为验证这 一 假设，我们选择具有许多神经退行性疾病病理学