抗叶酸制剂与结直肠癌.pdfVIP

· 566 · 中国肿瘤临床与康复 2011年 l2月第 l8卷第 6期 ChinJClinOncolRehabil，December2011，Vol18，No．6 · 综 述 · 抗叶酸制剂与结直肠癌 顾湘 综述 朱海杭 审校 (扬州大学临床医学院消化内科，江苏扬州 225001) 【关键词】 结直肠肿瘤； 药物疗法 K【eywords】 Colorectalneoplasms； Drugtherapy 【中图分类号】R735．3；R730．53 【文献标识码】A 【文章编号】1005—8664(2011)064)566-05 人体叶酸缺乏与结直肠癌的发生密切相关，叶酸缺乏者 在叶酰聚谷氨酸合成酶 (FPGs)作用下与谷氨酸结合形成多 补充叶酸可预防结直肠癌的发生。结直肠癌发生后可用抗 聚谷氨酸FH ，多聚谷氨酸FH再转化为N ，N 甲烯四氢叶 叶酸制剂来进行化学治疗。现将抗叶酸制剂用于治疗结直 酸 (N ，N 一CH一FH )，后者在胸苷酸合成酶 (TYMS)作用下 肠癌的研究进展综述如下。 转化为FH ，同时将 dUMP转化为dTMP，参与 DNA的合成 一 、 抗叶酸药物的种类 与损伤修复；FH在二氢叶酸还原酶 (DHFR)的作用下重新 自从 1940年人工合成氨基蝶呤(aminopterin)和甲氨蝶 转化为FH进行循环利用 ；FH可以转化成N 甲酰四氢叶酸 呤(methotrexate，MTX)用于临床治疗恶性肿瘤以来，先后有 (N ．CHO—FH )和 N ，N 甲炔 四氢 叶酸 (N ，N =CH． 近 10种抗叶酸制剂用于治疗恶性肿瘤 ，根据细胞代谢特征 FH)，分别在甘氨酰胺核苷 甲酰基转移酶 (GARFI)和 5一氨 分3类：(1)经典型抗叶酸制剂：结构与MTX相似 ，通过还原 基咪唑4．氨甲酰核苷酸转甲酰酶 (AICARFT)作用下为嘌呤 型叶酸载体 (RFC)摄入细胞 ，多聚谷氨酸结合的有雷替 曲 C和C提供碳源；FH在 FPGS作用下与谷氨酸结合形成多 塞(rahitrexed)，普劳拉 曲沙 (pralatrexate)，洛美 曲索(1ome— 聚谷氨酸型叶酸成为细胞内辅酶，参与多种细胞内代谢。参 trexol，LMTX)，依达曲沙 (edatrexate)和不形成多聚谷氨酸 见 图 1。 的Talotrexin；(2)非经典抗叶酸制剂：三甲喋呤(trimetrexate， 三、抗叶酸制剂作用机制 TMQ)、吡曲克辛 (piritrexim)和诺拉曲塞(nolatrexed)等不含 作为叶酸结构类似物，抗叶酸制剂同样通过 RFC、FR、 谷氨酸不形成多聚谷氨酸 ，具有亲脂性，通过被动扩散进入 PCFT等途径进入细胞 内。主要通过竞争抑制 DHFR、 细胞 的药物；(3)多靶点抗 叶酸制剂 ：培美 曲塞 (peme— TYMS、GARFT、AICARFT等靶点，抑制DNA和RNA的合成， trexed)。 从而达抑制肿瘤细胞生长的作用。RFC在肿瘤细胞和正常 二、叶酸代谢基础 组织中均有表达，限制抗叶酸制剂的耐受性 ，它对不同的抗 叶酸属于VitB9家族 ，是哺乳动物细胞必不可少的一种 叶酸剂表现出不同的亲和力，低至甲氨蝶呤，高至 talotrexin 物质，在核酸生物合成中占有重要地位，并与蛋白质、神经递 (PT一523)。作为一种阴离子交换器，RFC运用一种不对称 质的合成 、红细胞和白细胞成熟有关。食物叶酸 (多聚谷氨