G-蛋白偶联受体40激动剂和拮抗剂的研究进展.pdfVIP

J叠F攀 2012Ottober，v。146N。5 ujianMedUniv … … … 371 G一蛋白偶联受体40激动剂和拮抗剂的研究进展 郑玲容 (综述)，杨立勇(审校) 关键词 ： 受体 ，p蛋 白偶联 ；脂肪酸类 ，非酯化 ；糖尿病 ；胰 岛素 ／分泌 中图分类号 ： R341；R344．7；R587．1；R587．2 文献标识码 ： A 文章编号 ： 1672—4194(2012)05—0371—04 G一蛋白偶联受体 40(G—proteincoupledrecep— 促使内质网释放钙离子 ，增加胞 内钙离子浓度，最 tor40，GPR40)，即游离脂肪酸受体 1(freefatty 终触发胰 岛素胞外 分泌l8]。同时 Shapiro指 出 acidreceptor1，FFAR1)，是近年发现 的体 内饱和 FFAs的这种能力依赖葡萄糖活化的 L一型钙通道 以 或不饱和中长链脂肪酸的天然受体 ，其主要表达于 及胞外钙离子 [8]。Fujiwara等也得出一致的结论 ， 胰腺 8细胞 ，并介导葡萄糖依赖的胰 岛素分泌。糖 认为GPR40活化后细胞内钙离子浓度升高 ，促进胰 尿病的发病机制未明，GPR40有望成为糖尿病治疗 岛素分泌_g。 的新靶点 ，因其激动剂和拮抗剂不仅是进 一步探索 2 GPR40与糖尿病 GPR40生物学功能的利器 ，而且为抗糖尿病药物发 展开辟新途径。本研究就 GPR40及其激动剂 、拮抗 2．1 GPR40多态性与糖尿病 GPR40基因存在 剂与糖尿病关系的研究进展予 以介绍 。 多种单核苷酸 多态性 (singlenueleotidepolymor— phisms，SNP)，其是否影 响胰 岛素分泌尚未 明确。 1 GPR40概述 Hamid等研究了丹麦健康人群和 2型糖尿病患者 ， 1．1 GPR4O基 因与组织分布 GPR40最初 于 发现 Arg211His与 2型糖尿病发病及胰岛素释放 1997年以鼠的相对应基 因的保守结构域为模板设 无关联 ，细胞功能实验更进 一步证 实 Arg211和 计简并引物 ，对人类基因组 DNA进行 PCR扩增后 His211对 FFAs的应答能力相同_1。。。然而 ，Ogawa 发现的孤儿型受体 ，其编码基因定位于人第 19号染 等应用 TaqMan技术分析 日本健康男性 GPR40基 色体长臂 (19q13．1)，与 GPR41、GPR43串联排列 因的Arg211His单核苷酸多态性后 ，推测 GPR40 于 CD22基因的下游_l1]。文献资料报道胰腺组织存 基因多态性可能会影 响胰岛素的分泌 能力I】川。在 在高水平的GPR40mRNA，Itoh等用定量逆转录一 体外实验中，Vettor等得 出结论 Glyl80Ser减弱人 PCR进一步证实了胰岛细胞 ，尤其是分泌胰岛素的 胰岛细胞对 FFAs的应答能力 ，并使胰 岛素分泌减 B细胞 GPR40基 因表达远 远高 于胰腺 其他 部 少L1。这些提示 GPR40与胰 岛功能密切相关 ，可 位L2]。胰岛 J3细胞 瘤来源 的细胞 系如 MIN6， 能参与糖尿病的病理生理过程 。 J3一TC一3，HIT—T15及 INS一1都有GPR40／FFAR1的 2．2 GPR40与胰岛功能 FFAs介导葡萄糖依赖 表达 ]。Ma等利用公认 的 FFAR1特异性抗体发 的胰 岛素分 泌 (glucos