一种精细药物分子对接模型和优化方法.pdfVIP

第 l6卷6期 应用基础与工程科学学报 V01．16．N0．6 2008年 l2月 JOURNALOFBASICSCIENCEANDENGINEERING DeceH】ber2oo8 文章编号：1005-0930(2008)06-0802-09 中图分类号：TP18 文献标识码：A 一 种精细药物分子对接模型和优化方法 康 玲 2， 李洪林 ，赵晓宇2， 王希诚2 (1．大连理工大学电子与信息工程学院计算机科学与工程系，辽宁大连 116023；2．大连理工大学工业装备结构 分析国家重点实验室，辽宁大连 116023；3．中国科学院上海药物所，上海 201203) 摘要：首先阐述 了分子对接设计的基本原理，然后在蛋 白质受体中引入关键残基 的概念 ，建立了一个新的柔性分子对接模型．以配体的中心坐标 以及它和受体关 键残基的旋转键角为设计变量，以设计变量的尺寸为约束，通过最小化分子间相 互作用能得到分子的最优取向和构象．一个 自适应的遗传算法被用于求解上述 优化模型，该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟 精确罚函数方法，较好地平衡 了效率与精度之 问的关系，从而能够快速而稳定地 逼近最优解．在此基础上，发展了新的精细分子对接程序，该程序可以进行受体 与配体的柔性对接．药物分子对接实例证明，本文发展的精细药物分子对接算法 和程序能够有效地用于药物分子设计． 关键词：分子对接；蛋 白质柔性；关键残基；优化模型 药物分子设计开始于20世纪60年代，应用于创新药物先导结构的发现和优化并取 得突破性进展始于80年代中期，主要的推动力是分子生物学和结构生物学的发展，使得 一 些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，极大地提高了 计算和数据分析的速度和精度，进一步促进了药物设计方法的发展和应用研究．近十几年 来，基于受体结构的药物设计 (structure．baseddrugdesign，SBDD)受到了广泛的重视．人 类基因组计划的完成以及后续的功能基因组、结构基因组和蛋 白质组计划的实施，越来越 多的靶标蛋白的三维结构被测定，SBDD已成为药物设计的主要工具之一．分子对接 (moleculardocking)是SBDD中的一类主要方法，它是将已知三维结构的小分子化合物 (配体)放入靶标分子(受体)的结合位点，计算其与生物大分子的相互作用能，优化小分 子化合物的位置、方向以及构象，寻找小分子与靶标生物大分子作用的最佳结合构象．基 于分子对接方法发展起来的虚拟筛选技术被大规模应用于药物活性化合物的发现…． 理论上，分子对接方法是要找到能量最低的结合构象，然而，即使结构最简单的有机 小分子也具有很高的自由度，再加上对庞大化合物库的虚拟筛选，计算量巨大；因此，在分 收稿 日期：2007-09-25：修订 日期：2008-07-31 基金项 目：国家 自然科学基金项 目；国家重点基础研究发展规划项 目(2004CB518901)；国家 “863”科技 计划课题 “新药研发网格”(2006AA01A124) 作者简介：康玲 (1974一)，女，博士研究生． 通讯作者：王希诚(1946一)，男，教授，博士生导师．E—mail：guixum@dlut．edu．cn 康 玲等：一种精细药物分子对接模型和优化方法 子对接中往往要采用一些近似措施，大致可分为3种情况，即刚性对接：受体与配体都被 看作刚性；半柔性对接：刚性的受体与柔性的配体；柔性对接：受体与配体都是柔性．目前， 大多数的分子对接算法都只考虑配体的柔性，进行半柔性对接以减少计算复杂度，而这种 粗略近似，往往会影响到对接结果的准确性．结构生物学研究表明，配体与受体蛋白结合 过程中发生 “诱导契合”作用 ，除配体小分子的构象变化外，受体蛋白质包含的运动有：蛋 白质骨架的运动、侧链的局部运动、铰链变形或剪切运动、甚至是结构域的运动．因此，受 体的柔性是分子对接必须考虑的重要因素，也是近年来分子对接方法发展的重点和挑战． 现有的考虑蛋白质柔性的分子对接算法，绝大多数采用从预先建好的蛋白质(或侧链)构 象库中进行采样，并非真正考虑了配体一受体结合的 “诱导契合”效应L