3-奎宁酮盐酸盐的合成.pdfVIP

维普资讯 第25卷 第5期 应 用 化 学 Vo1．25No．5 2008年5月 CHINESEJOURNALOFAPPLIED CHEMISTRY Mav2008 g 研究简报9j -、 3．奎宁酮盐酸盐的合成 王 平。 尹传奇。 申永存 滕汉兵 (。武汉工程大学化工与制药学院 武汉 430073；武汉理工大学化工学院 武汉430070) 摘 要 以氯化亚砜作氯化剂，4一哌啶甲酸 (I)在无水乙醇中以95％的产率酯化生成4一哌啶甲酸乙酯盐酸 盐 (Ⅱ)；化合物 Ⅱ在丙酮中与氯乙酸乙酯在碳酸钾的催化下发生 烷基化反应生成 ^L乙氧羰酰乙基4．哌啶 甲酸乙酯 (Ⅲ)，收率85％；化合物Ⅲ在强碱性条件下发生分子内酯缩合(Dieckmanncondensation)生成2一乙氧 羰基-3一奎宁酮(Ⅳ)，化合物Ⅳ在强酸性条件下脱酸得到3一奎宁酮盐酸盐 (V)，2步收率达 73％；以化合物 I 为原料合成化合物 v的产率为58％；产物经 IR、NMR、MS测试技术证实。 关键词 奎宁酮盐酸盐 ．Dieckmann缩合．合成 中图分类号：O621．3 文献标识码：A 文章编号：1000-0518(2008)05-0626-03 3．奎宁酮盐酸盐化学名是 1．氮杂环[2．2．2]辛．3．酮盐酸盐，是合成阿扎司琼，帕洛诺司琼等消化系 统药ll-2]和NK ，P类拮抗剂 圳 的重要原料；与此同时作为手性催化剂的前体，广泛应用于不对称双羟 化等反应l9 。1964年，Daeniker等 I_首次报道了该化合物的合成，其方法是用吡啶甲酸经酯化，与溴 乙酸乙酯反应生产季铵盐，经钯／碳催化高压还原为 ～一乙氧羰酰乙基4．哌啶甲酸乙酯，Dieckmann缩合 生成酮酯，在强酸条件下水解脱去羧基即得 3．奎宁酮盐酸盐。本文的合成方法是以4．哌啶甲酸为原 料，用氯化亚砜在醇溶剂中酯化，所得产物用氯乙酸乙酯进行 ～．烃基化反应生成二酯，二酯在强碱下进 行 Dieckmann缩合生成酮酯，最后在强酸条件下水解脱去羧基即得 3．奎宁酮盐酸盐。其合成路线如下： ‘ HC1 CH COOEr 2 ． I II III Ⅳ V Scheme1 Syntheticrouteof3-quinuclidinonehydrochloride Reagentsandconditions：0．SOC12，EtOH ，0 ℃一reflux，95％ ；b．C1CH2COOEt，K2CO3，CH3CN ，r．t，85％ ； c．EtOH ，K，toluene，120 ℃ ；d．10mol／LHC1，refulx，73％ 该方法避免了使用价昂且具有强刺激性气味的溴乙酸乙酯及高压催化加氢反应，与文献报道方法 相比，具有步骤少、操作安全、简便、成本低的特点。 4．哌啶甲酸和金属钾为工业试剂，其他均为分析纯试剂，使用前未经纯化处理。NicoletFT—IR420 型红外光谱仪(美国尼高力公司)；BrukerMSL400型氢核磁共振仪(瑞士Bruker公司)；FinniganTrace MS型质谱仪(美国菲尼根公