PIK3CA基因与头颈部鳞状细胞癌.pdfVIP

104 垦 呈璺 堑夕 ~2009年3月第33卷第2期 IntJOtolaryngolHeadNeckSurg，March2009，Vo1．33，No．2 · 综 述 ：最 新 研 究 进 展 · PIK3CA基因与头颈部鳞状细胞癌 王生才 房居高 【摘要】PIK3CA是新近发现的一个癌基因，与很多肿瘤密切相关。该基因的拷贝数增加 或突变可提高磷脂酰肌醇3激酶 (phosphatidy1inosit013-kinases，PI3K)的活性，导致PI3K信 号转导通路调控异常，促进肿瘤的发生、发展。本文就其在恶性肿瘤，尤其是头颈部鳞状细 胞癌中的研究进展做一综述。 【关键词】 癌基因 (Oncogene)；信号转导 (SignalTransduction)；癌 ，鳞状细胞 (Carcinoma，SquamousCel1) PIK3CA基 因定 位 于 3号 染 色体 长 臂 白激酶B (proteinkinaseB，PKB)，是一种丝氨 (3q26．32)，是lA类磷脂酰肌醇3激酶 (phosphati— 酸 ／苏氨酸蛋白激酶。PIP3与Akt的pH区结合，使 dylinositol3-kinases，PI3Ks)的催化亚单位pl10a的 Akt从细胞质转移到细胞膜且构象发生改变。继而 编码基因。PIK3CA基因异常改变与肿瘤发生、发 Akt的Ser473和Thr3O8位点被磷酸化 ，产生活化的 展密切相关。据统计，PIK3CA基因突变存在于超 磷酸化Akt(pAkt)。Akt是PI3K的主要下游效应蛋 过30％的人类实体瘤中，与K—RAS基因一起成为突 白，活化的Akt可以通过磷酸化作用激活下游的众 变频率最高的癌基因…。而该基因的拷贝数改变 多靶蛋白，~tllmTOR (targetofrapamycin)、Bad、 (增益gains或扩增amplification)是更为普遍的 FKHR、GSK一3BAD、Caspase9等，产生广泛的生 事件 。 物学效应，涉及调节细胞增殖、存活、凋亡和细胞 P【I3K信号通路】PI3K家族是一类类脂激酶， 周期调控等多个方面4【】。PI3K信号通路对多种恶性 是生长因子受体超家族信号转导通路中的一个关键 肿瘤细胞的生长增殖、凋亡抵抗 、侵袭转移、肿 分子。PI3K信号通路广泛参与细胞的生长、增殖和 瘤血管生成甚至放、化疗抵抗等都有重要影Ⅱ向【6】。 分化调节，很多生长因子通过此通路发挥作用3【】。 PI3K是整个通路的关键酶之一，其编码基因改变可 根据酶的结构、功能和底物不同，PI3K家族可分 使整个信号通路异常激活，促进肿瘤的发生发展。 为I、II、III三类。在哺乳动物细胞中，I类PI3K又 【PIK3CA基因与肿瘤】PIK3CA基因大小为 可分为IA和IB两个亚型，他们分别从酪氨酸激酶 34kb，包含20个外显子 ，由其编码的pll0a (PI3K 连接受体和G蛋 白连接受体传递信号。IA类PI3K是 的催化亚基)是PI3K信 号通路的关键 因子 。 一 个异二聚体结构，包括一个相对分子量85Ku的 PIK3CA基因的异常改变可导致细胞生物学特性发 调节亚单位P85和一个相对分子量l10Ku的催化亚 生根本转化从而发生癌变I1’ 。 单位pllOcJp／8。pl10亚基与蛋白激酶具有同源性， 1．PIK3CA基因拷贝数增加促进肿瘤发生。 兼有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性[3】。PI3K的激 PIK3CA基因拷贝数增加 (增益或扩增)在很多 活主要通过两种方式：一是与具有酪氨酸残基的 良、恶性肿瘤及癌前病变中存在 2【’。Wu等2【研 生长因子受体或连接蛋 白相互作用 ，导致二聚体 究了各种类型的甲状腺肿瘤中PIK3CA基因的扩增 构象改变而被激活；二是可以通过pll0与Ras结合 和突变情况，发现12％的甲状腺腺瘤、5％的甲状 使 自身活化。活化的P