特发性脊柱侧凸褪黑素信号传导通路的研究进展及其临床意义.DOCVIP

临床医学论文-特发性脊柱侧凸褪黑素信号传导通路的研究进展及其临床意义 【关键词】? 特发性 脊柱侧凸 褪黑素信号传导通路 ?青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis，AlS)是一个复杂的三维脊柱畸形，常累及青春期10～16岁的女孩。AlS的病因尚不清楚，近来褪黑素信号传导通路的深入研究使得褪黑素(melatonin)与侧凸之间的相关性再次成为AlS病因学研究的一个热点。本文将从褪黑素简介、AlS患者褪黑素信号传导通路研究现状以及它和AlS的发病及各种临床表型之间的相关性三个方面进行综述。 ??? 1? 褪黑素简介 ??? 褪黑素(melatonin)是松果体分泌的一种神经内分泌激素。松果体外的组织如视网膜、肠、副泪腺也能合成，但在生理状况下，人和其它哺乳动物、鸟类血中褪黑素主要来源于松果体。松果体褪黑素的分泌呈现24 h规律性波动。褪黑素的生理节律变化的特征为白天分泌减少而夜间分泌增加。 ??? 褪黑素的作用相当广泛，它的作用并非象它的名字那样只是减少皮肤色素的含量那么简单。动物实验表明松果体褪黑素作为光周期信号在调节昼夜节律(如睡眠、运动)和季节性节奏(如生殖、毛皮改变、脂肪代谢等)方面起着重要作用。除以上作用外，褪黑索还有抗肿瘤、抗氧化、增强免疫力以及抗骨质疏松等方面的作用［1～2］。 ??? 褪黑素通过以下4种途径发挥作用：第1种是直接和细胞内的相关蛋白结合；第2种是抗氧化作用；第3种是与细胞内核受体结合；第4种是与细胞表面膜受体结合［3］，此为研究最多最为深入的一种作用途径。在这一生理过程中，褪黑素首先与细胞表面的褪黑素受体结合，然后发挥其效用。褪黑素受体是与Gi蛋白结合的一类受体，它与Gi蛋白结合后，可以抑制腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP的降低。在正常的细胞中，用福斯可林刺激Gi蛋白后，可以引起细胞内cAMP的升高，然后用褪黑素刺激则会导致细胞内cAMP降低60%～70%［4］。 ??? 在哺乳动物中褪黑素膜受体有两种，MTI以及MT2［3］。根据已有的资料，褪黑素受体分布相当广泛，在神经组织和外周组织上皆有它的分布。在胎儿脑组织的研究中，以下丘脑含褪黑素受体最高，其次为中脑、桥脑髓质和大脑皮质，小脑没有找到褪黑素受体。与胎儿不同，婴儿和成人的小脑也有褪黑素受体。这种出生前后小脑皮质褪黑素受体表达的差异，提示神经组织褪黑素受体随发育不同阶段而变化的过程。同样，从培养19 d的鸡胚到出生后1 d、1～2个星期、1～4个月的鸡的脊髓均测得与褪黑素特异结合的位点。除了分布于中枢神经系统之外，褪黑素受体还广泛分布于外周组织。如在多种动物和人生殖系统的附睾、睾丸和卵泡的颗粒细胞、心血管系统、空肠、结肠等消化道和免疫系统的T淋巴细胞CD4+亚群、骨骼系统、肾组织、胎儿的脾脏、胸腺上发现了褪黑素结合位点［3］。 ??? 2? AlS患者褪黑素及其信号传导通路的研究进展 ??? 褪黑素与脊柱侧凸之间的关系最早源于1959年Thillard的一个意外发现，他发现松果体切除可以导致新生小鸡脊柱畸形的发生［5］。1983年，Dubousset再次证实了这一现象［6］。由于褪黑素是松果体分泌的主要激素，因此，血清褪黑素水平低下与脊柱侧凸发生之间是否有着必然联系引起了研究者的广泛兴趣。此后，日本学者Machida［7］及其他一些学者同样也证实了松果体切除小鸡可以导致脊柱侧凸的发生，并且Machida还发现肌肉内移植松果体［8］或者腹腔内注射褪黑素［9］都可以阻止松果体切除小鸡脊柱侧凸的发生。除了小鸡之外，脊柱侧凸模型还在大马哈鱼［10］，双足大鼠［11］，以及双足的C57BL／6J小鼠［12］中成功复制，其中C57BL／6J小鼠是一种遗传缺陷小鼠，血清及松果体褪黑素水平在日间及夜间都很低。实验动物模型的研究让人们开始考虑在人类AlS患者的血清褪黑素水平是否也比正常人低。有少数几个报道确实发现AIS患者特别是进展型脊柱侧凸患者的血清褪黑素水平确实比正常人低［13］。在另外一方面，褪黑素与脊柱侧凸之间的关系也存在很多的争议。首先，许多学者发现，松果体切除后，并不是所有的小鸡都会出现脊柱侧凸［14］。其次，多数学者发现肌肉内移植松果体［15］或者腹腔内注射褪黑素［16］并不能阻止脊柱侧凸的发生与发展。另外，更令人困惑的是大多数的研究表明AlS的患者，其血清褪黑素水平并不比正常人低［17］。褪黑素在脊柱侧凸发病中的研究陷入了一个困境。 ??? 最近，Moreau研究小组的一系列实验似乎已回答了上述一系列问题。他们对松果体切除术后小鸡血清褪黑素水平进行了连续的观察，分别在术后14，21，28 d采血检测血清褪黑素水平，发现松果体切除术后，在发生脊柱侧凸的小鸡中血清褪黑素水平变化有两种形式。一种是在14 d到