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当代药理学（Current Pharmacology) Part two G蛋白偶联受体 (GPCRs)及其相关药物 Schematic representation of the GPCRs 人类基因组中约有1200个基因产物是GPCRs。 GPCRs是分布于组织最广泛的受体家族, 目前报道的有2000多种。 根据序列和结构的相似性, 可分为5 个亚家族: 视紫红质家族、分泌素亚家族、谷氨酸盐亚家族、粘附(adhesion) 亚家族、卷曲(frizzled)亚家族。 具有十分重要的生理功能和病理学意义。 是目前小分子药物开发过程中最成功的一类蛋白质药靶, 当今药物市场约30%的小分子药物为GPCRs的激动剂或拮抗剂，这些药物在临床疾病治疗中发挥十分重要的作用。 潜在有众多GPCRs可作为药靶开发。 GPCRs结构特点 7 个呈α螺旋的跨膜结构( TM1-T M7) 3 个胞外环( ECL1-ECL3) 3 个胞内环( ICL1-ICL3) 1 个C端和1个N端。 胞内环和C 端与三聚体G 蛋白偶联 GPCRs差异： 1、基因结构不同 2、基因表达过程调控方式不同如翻译后修饰( 磷酸化和糖基化等)、剪接和装配等 3、精细结构不同如氨基酸序列、空间结构等 4、偶联的G蛋白及信号转导通路不同 5、功能不同 6、配体不同 GPCRs配体 乙酰胆碱（Ach） 氨基酸类：r-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸等 单胺类：5-HT、组胺、DA、AE、NE等 肽类：内啡肽、脑啡肽、P物质等 多不饱和脂肪酸的衍生物：PGs、LTs 感觉刺激如光、气味等 GPCRs活化 分子开关： 在基础状态下, 二聚体或多聚体的GPCRs内部存在着非共价地相互作用即为分子开关。 分子开关的打开：配体与受体结合后使受体内部一些非共价键断开或键能减弱，空间构象发生改变，即受体活化。 G蛋白 为异源三聚体的鸟嘌呤核苷酸（GTP或GDP)结合蛋白,由α、β和γ三个亚基组成。其中α亚基与GTP 结合能启动信号转导, 而与GDP结合则终止信号转导。 G???-GDP ? G?-GTP +?+? G蛋白有多种，差异主要表现在?亚基上。 通常根据α亚基的不同, 把G 蛋白分成四类: G(α)s , G(α)i , G(α)q 和G(α)12/ 13 。 分别激活不同的下游效应分子: Gs 和Gi 能激活或抑制相应的腺嘌呤环化酶, 调控胞内cAMP 浓度; Gq 介导PLC活化, 调控IP3 和DAG以及随后的胞内钙离子释放; G12/13 活化小G 蛋白Rho的鸟苷酸置换因子( GEF)。 小G蛋白也是一类GTP结合蛋白, 为分子量20～29 kD的单体。该家族包括有50 多个蛋白, 分为Ras、Rac/ Rho 、Rab 、Arf 和Ran 五个亚家族。 在G蛋白和小G蛋白之间有相当多的交互作用, G蛋白的激活可导致小G蛋白的活化,而有些小G 蛋白能结合G蛋白的亚基。 Ras、Rac、Rho、cdc42 等小G蛋白参与很多免疫细胞的功能如天然免疫、抗原递呈、细胞迁移。 细胞因子或生长因子可通过结合受体激活Ras , 导致下游MAPK的活化, 从而引起细胞增殖。 G蛋白-效应蛋白转导信号的方式： ① 激活腺苷酸环化酶（?-R） AC Gs蛋白 PDE（IV） ATP ? cAMP ? 5’-AMP APK ② 抑制腺苷酸环化酶（?2-R） AC Gi蛋白 ATP ? cAMP ③ 激活钙和肌醇磷脂代谢（ATII-R） PLC G蛋白（Gq） PIP2 ? IP3 + DAG 内质网 CPK Ca ④ G蛋白介导的离子通道 K+（M-R）、Ca 2+ （?-R）、Na + （N-R）、Cl -（GABA-R）等离子通道。 直接调节（M-R）； 间接调节（ ?-R ） GPCRs失敏和内吞 ◆脱敏（Desensitization) 配体或激动剂接触受体数秒或数分钟后信号转导中断，膜受体集结、内吞、降解或重回到膜上。 受体脱敏方式：同源、异源 同源脱敏是指只对一种类型受体的激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。涉及到激动剂依赖的G 蛋白偶联受体激酶（GSK）磷酸化。在受体与高浓度激动剂接触时发生，发生较快。 异源脱敏是指受体对一种类型激动药脱敏，而对其他类型受体的激动药也不敏感。在受体与低浓度激动剂接触时发生，发生较慢。 ◆受体内吞： 指受体从膜上转移至胞内的过程。 GRK介导的受体磷酸化