拆分方法学研究组合化学在手性药物拆分中的应用.pdfVIP

以气‘礼杯 拆分方法学研究:组合化学在手性药物拆分中的应用 摘要 本文通过组合化学原理，在拆分手性药物的基础上致力于拆分方法学的研 究。 设计和合成了一个包含九个o,o’一二芳香甲酞基一L一酒石酸衍生物的拆 分剂库。以拆分剂库通过平行实验原理来拆分消旋体药物沙丁胺醇和药物中间 体苯基丁氨酸乙酷，发现在相同的溶剂中，拆分得到的沙丁胺醇和苯基丁氨酸 乙酩的对映选择性和拆分效率与拆分剂结构有很大的关系，甚至被拆分化合物 的构型随着拆分剂的苯环上取代基的变化而发生翻转，这证明拆分中手性识别 的关键是在结晶过程中。唇过平行方法拆分沙丁胺醇，我们在拆分剂库中为沙 丁胺醇找到了效果最佳的拆分剂O,O’一二对氟苯甲酞基一L一酒石酸和最经济 的拆分剂OO’一二苯甲酞基一L一酒石酸 (DBTA)。以两个或三个库中拆分剂 组合在一起拆分消旋体沙丁胺醇和苯基丁氨酸乙酷，我们发现并不是结构上类 似的拆分剂组合在一起就有协同效应，拆分剂之间具有明显的相互匹配作用。 在拆分沙丁胺醇的时候，我们找到了一个协同效应非常明显的拆分剂组合，使 得拆分的光学选择性和拆分效率都有明显的提高;也发现有的拆分剂组合使得 拆分的对映选择性和拆分效率严重降低。用组合拆分剂拆分消旋体化合物在拆 分剂的结构上并不存在一定的规律性，我们认为平行方法将是更行之有效的筛 选拆分剂的方法为 通过把水溶性拆分剂L-(+)一酒石酸和脂溶性的0,0’一二苯甲酞基一L一酒 石酸(DBTA)和0,0’一二对甲苯甲酞基一L一酒石酸(DBTA)组合在一起拆分沙丁胺 醇，我们发现在能非常良好的溶解DBTA和DTTA的酮、如丙酮、丁酮、环己酮 等中，单独析出L-劝一酒石酸沙丁胺醇非对映体盐;在醇，乙醉、IO‘中就只 析出D13TA和DTTA的非对映体盐;在异丙醇中，则三者的非对映体盐都能析出。 另外单个拆分剂在这些溶剂中都能分别析出非对映体.till通过这种 “竞争拆分” 效应，我们发现溶剂是通过相“似相溶”原理影响化学拆分得成盐结晶户竞‘ 争拆分”还筛选出L-(+)一酒石酸同样能直接拆分手性药物沙丁胺醇，而且得到 的构型和其0,0’一芳香甲酞基衍生物正好相反，刚好是药效高的(R)一沙丁胺 醇。L-(+一酒石酸直接拆分沙丁胺醇得到良好的药用剂型R一沙丁胺醇L-(均- 酒石酸盐，其中所含的R一沙丁胺醇e.e.%大于99%，收率大于40%。在L-(+)- 酒石酸直接拆分沙丁胺醇中，我们还考察了一系列的不同种类溶剂，发现拆分 收率在 100%左右，拆分效率并不受溶剂的种类影响。这样，在筛选拆分剂的时 候，可以忽略溶剂种类对拆分效率的影响，这就使得组合化学平行方法可结合 仪器高通量快速分析达到快速筛选拆分剂的目的Y 通过考察单个拆分剂和沙丁胺醇之间的摩尔比例，发现拆分剂的量极大地 影响拆分。当两者摩尔比为1:1时，析出的是酸式盐，拆分剂用量降至0.5当 量时析出的是中性盐;对0,0’一二对叔丁基苯甲酞基一L一酒石酸和L-(+) - 酒石酸是例外，不管比例如何变化析出的都是中性盐。 关键词:手性拆分，组合化学，酒石酸衍生物，沙丁胺醇，苯基丁胺酸，手性 药物 — 一~~~ Studyoftheresolutionmethodology;applicationofcombinatorial chemistryintheresolutionofchiraldrugs Abstract Thethesisdevotestothestudyofresolutionmethodologybasedonthe resolutionofchiraldrugsthroughcombinatorialchemisty.Aresolvingagentlibrary consistingofnineO,O-diaryzoyl-tartaricacidsisdesignedandsynthesized Theenantiomericselectivityintheresolutionofalbuteroland homophenylalaninedependsonthestructureoftheresolvingagentsinthelibrary throughparallelmethod,eveninthesamesol