新型调脂药物研究现状与展望.doc

·专题论著· 新型调脂药物的研究现状与展望 解放军总医院???? 叶平，王凡 血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。大量流行病学资料以及大规模临床试验结果已充分显示，纠正血脂异常有利于防治缺血性心血管疾病。目前已经使用的调脂药物的治疗靶点包括：① 降低总胆固醇和（或）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平：抑制细胞内胆固醇合成——HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）；抑制肠道内胆固醇吸收——胆酸螯合剂，依折麦布（ezetimibe）；改变LDL的结构和代谢——普罗布考。② 降低甘油三酯（TG）水平：抑制极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）合成——烟酸类、贝特类；增加脂蛋白脂酶活性——贝特类、烟酸；抑制肝脏合成TG：n-3多不饱合脂肪酸。③ 升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平：贝特类、烟酸类。此外，科学家们还在不断探索新的调脂药物，为全面防治动脉粥样硬化性疾病提供更多选择。 降低胆固醇新药的尝试 流行病学资料显示，总胆固醇和LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素。大量循证医学证据表明，他汀类药物降低LDL-C水平可显著降低心血管事件、心血管死亡和总死亡率，已成为目前广泛使用的抗动脉粥样硬化药物。胆固醇吸收抑制剂依折麦布已在国外上市，与他汀类药物合用显著抑制肝脏胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收，进一步显著降低LDL-C水平，提高患者LDL-C的达标率。 乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）主要存在于人和哺乳动物的小肠、肝脏、动脉血管壁。ACAT可催化胆固醇转化为胆固醇酯，参与肝脏中脂蛋白装配和维持细胞内胆固醇代谢平衡。抑制ACAT可抑制食物中胆固醇的吸收和肝脏中脂蛋白的合成，增加胆固醇分解及胆汁排泄，从而降低总胆固醇和LDL-C水平。ACAT抑制剂pacitimibe曾被期待能调整血脂，发挥抗动脉粥样硬化作用。2006年《新英格兰医学杂志》发表了一项随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究，采用血管内超声（IVUS）观察pacitimibe对冠脉病变的影响。入选408例冠脉造影证实的冠心病患者，在正规二级预防治疗的基础上（包括他汀）分别接受pacitimibe100 mg/d及安慰剂治疗18个月，用IVUS观察pacitimibe对冠脉病变的影响。结果表明，pacitimibe治疗未能延缓冠脉粥样硬化病变进展，甚至还有不良影响。Pacitimibe治疗组心血管事件发生率与安慰剂组相比无显著差异（P=0.53）。因此，pacitimibe未能获准上市。 Gemcabene是一种新的能够降低TG和LDL-C，轻度升高HDL-C的调脂药物。对高甘油三酯血症患者的临床观察显示，小剂量gemcabene（150 mg/d）可使HDL-C升高16.7%，增大剂量， 对HDL-C的升高作用降至5%，但可使LDL-C显著降低。进一步研究显示，gemcabene与小剂量他汀合用可改善LDL-C的降低幅度，但与大剂量他汀合用对LDL-C水平的改善无进一步影响，不能与现已使用的胆固醇吸收抑制剂依折麦布相比。该药未获准进入进一步临床研究。 Policosanol是从甘蔗中提取的具有调脂作用的药物，在古巴人群中具有降低总胆固醇和LDL-C的作用。但缺乏在不同种族中对其疗效和安全性的观察研究。Berthold等报道了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，观察policosanol在不同种族中的调脂作用。143例高胆固醇血症或混合型高脂血症患者分别接受10、20、40、60 mg/d policosanol或安慰剂治疗12周，与安慰剂组比较，policosanol组的总胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C或Lp（a）无显著变化（P0.05），因此该药未获准在临床推广使用。 对影响HDL-C新药的探索　　血浆中HDL-C水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病危险独立负相关， HDL-C水平低是冠心病的预测因素。降低动脉粥样硬化性心血管疾病的危险，升高HDL-C水平是未来新药开发的另一个潜在靶标。　　影响HDL-C主要涉及3个方面：提高HDL-C水平、改善HDL 功能和促进胆固醇逆向转运。????一、 提高血浆HDL-C水平　　胆固醇酯转运蛋白（CETP）是胆固醇逆向转运过程中的关键酶之一。在CETP介导下，HDL中的胆固醇酯与LDL和VLDL的TG相互交换，调节血浆HDL水平、组成和颗粒大小，提高血浆HDL-C水平。鉴于CETP缺陷可提高HDL-C水平，研发CETP抑制剂给人们带来了新的希望。　　Torcetrapib 是CETP抑制剂的代表药物，可提高HDL-C水平，研究发现，在CETP基因缺陷人群中，HDL-C水平较高者冠心病风险较低。小样本临床试验也表明，torcetrapib