热载台显微分析技术在晶型研究中的应用.pdfVIP

g-届中国晶型药物研发技术研讨会 2010年5月21日一23日 ★大会交流报告★ 热载台显微分析技术在晶型研究中的应用 徐维盛，周浩辉，吕扬木宰 北京协和医学院中国医学科学院 药物研究所北京100050 摘要：热台偏光显微镜是在偏光显微镜的基础上加装了热台，同时具有热分析和光 学分析两大功能，可直接观察晶体的相变、熔融、分解、重结晶等热力学动态过程， 同时可用来研究晶体的光学性质，鉴别药物结晶，在晶型药物的初步研究中发挥着 比较重要的作用。 关键词：热台偏光显微镜，晶型药物，技术，应用 偏光显微镜(polarizingmicroscope)又名极化显微镜、偏振光显微镜，是一种 较复杂的光学系统。其原理为：自然光(如太阳光或者其他发光体的光是一种电磁 波，具有三维空间的多向振动)通过光栅，获得一种只有一个振动向度的光，被称 为偏光或极化光。偏光显徼镜除含有一般光学显微镜的结构外，将两块光栅分别上 下装置，构成起偏镜和检偏镜。在显微镜下检查样品时，上下两光栅作90。C交叉， 即取正交位置，此时视野完全变成黑暗。在这种完全黑暗的视野中，非均质性的晶 体或某些分子排列没有次序的有机物会呈现出颜色不同，强弱不一的光彩，而其他 无偏光作用的均质性物质则发不出任何光彩。 热台偏光显微镜(hot—stagepolarizingmicroscope)是在偏光显微镜的基础上 T 加装了热台。上世纪70年代中期美国RLewis首先在偏光反光显微镜上安装kofler 热台，观察沥青中间相在形成温度下的生长过程。热台偏光显微镜同时具有热分析 和光学分析两大功能，可直接观察晶体的相变、熔融、分解、重结晶等热力学动态 过程，以及对晶体光学性质的研究，在药物晶型鉴别方面发挥着重要的作用。 采用热台偏光显微镜技术对固体药物进行观察应首先对固体药物进行晶型表 征，固体药物晶型表征方法包括熔点测定法、粉末x射线衍射法(PXRD法)及差 示扫描量热法(DSC法)等。根据固体药物熔点测定结果，选择合适升温速率，采 ”通讯作者：吕扬，教授，博士生导师。E-mail：luy@imm．ac．cn，Tel：86-010 44 第=届十目晶型药物发技^Ⅲ*告 2I)10}5月21日一23日 用热台偏光显微镜技术观察药物熔融及凝固的动态相变的热力学过程，同时观察样 品熔融及重结晶过程的光学性质。观察方法可分为初次升温过程、初次降温过程、 二次升温过程及二次降温过程四个部分。 I．热台偏光显微镜对样品初次升温过程观察 在样品初次升温过程中．可观察样品由固态到熔融态的动态相变过程，此过程 的观察可提示样品可能存在的转晶点。某有机样品呈块状。以IOs／。C升温速率升温 影出现，调整焦距，发现有成簇、细针状小晶体生长。以36sFC升温速率升温，温 度井至155C，恒温5rain，原晶体基本熔融完全，偏光镜检仅显示新晶体偏光。继 续升温，温度升至158℃．恒锰lOmin，新晶体不再生长。温度升至160【12，原晶体 熔融物迅速滑出视野，视野内仅杂新生晶体，160C恒温2min，新晶体开始熔融， 干lOmin内熔融完全，偏光镜检无偏光，表示晶体已全部熔融(结果见圉1)。 1110512I蛔lni 2，：5℃I嘶，n iⅢ℃ l 4 t∞℃ 1 5 m鲕in1 6 160X2rl嘶in 图1热台显微镜初次升温过程观察 2热台倡光显微镜对样品初次降温过程观察 在样品韧次降温过程的观察中，可直接观察样品由熔融杰到固态的重结晶过 程，此过程的观察包括样品由液态到固态动态相变过程，不同的降温速率可能获得 不同晶型的固体结晶。仍以上述有机物为例阐述热台偏光显微镜在样品初坎降温过 程中的应用。图2-1．图2-2给出该样品160。C熔融后以程序降温法，每30℃为一 阵温台阶，每个温度点恒温45min，温度降温至6