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骨质疏松患病机制和防治进展 同济大学附属同济医院 （上海市同济医院） 内分泌科 张克勤 骨质疏松症的分类 1.原发性骨质疏松（90％）： I型：绝经后骨质疏松症(70岁) Ⅱ型：老年性骨质疏松症(70岁) 2.继发性骨质疏松 3.特发性骨质疏松 原发性骨质疏松的患病机制 机制复杂, 可能是多因素作用所致。 患病因素：遗传、雌激素缺乏、继发性甲状旁腺机能亢进、降钙素分泌减少、活性维生素D产生减少、营养缺乏、运动不足、不良的生活习惯、细胞因子网络紊乱,等。 最近下丘脑、脂肪组织与骨骼的关系引人注意！ 相关的神经内分泌环路 对骨质疏松患病机制的新认识 不能认为肥胖本身能避免骨质疏松。 骨质疏松是激素、神经和环境因素共同作用而发生的。 绝经后骨质疏松症的病理生理 骨病理学研究显示５种骨代谢状态，问题的核心是：骨吸收骨形成。 骨质疏松的防治措施 基础措施； 2. 骨吸收抑制剂； 3.促成骨剂。 主要抗骨吸收药物的作用靶点 最常用的骨吸收抑制剂 二膦酸盐 （Bisphosphonate或Diphosphonate） 二膦酸盐的种类 迄今已开发出十几种，按结构和药效分三代。 第一代：依替膦酸二钠、氯甲膦酸二钠 除抑制骨吸收外还抑制正常骨矿化 第二代：替鲁膦酸钠、帕米膦酸钠 治疗剂量不阻滞矿化 第三代：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑唻膦酸钠、 治疗剂量不阻滞矿化而且抗骨吸收 作用增强 二膦酸盐的结构分类 人们将BPs分为三代，第一代系不含氮的BPs，主要是七十、八十年代的产品，第一个用于临床的产品是依替膦酸钠（Etidronate）,由于在治疗剂量长期使用会导致骨软化，故临床上已很少使用； 第二代BPs抗骨质吸收的作用强度明显优于第一代产品，其结构中以含氨基为主要特点； 第三代BPs是最新一代药物，于上世纪末和本世纪初上市，抗骨吸收作用更强、毒副作用更小、临床应用也更方便。 治疗后如何监测疗效？ 通过三种方法： 1）骨转换标志物变化； 2）骨密度变化； 3）骨折率变化（只能观察群体效果，对个体没有价值）。 第三代二膦酸盐疗效比较 从骨密度变化来判断-需要半年以上 超过最小有意义变化值（LSC）才能被认为有真正的变化； LSC= 2.8×CV（%） 从骨转换标志物变化判断效果- 3个月可以看效果！ 骨质疏松治疗会引起BTM快速和大幅度变化; 抗骨吸收治疗首先会导致破骨标志物降低，然后成骨标志物降低； 促成骨治疗首先导致成骨标志物上升，然后是破骨标志物上升（如rhPTH） 。 一般来说，BTM降低越多，骨折风险降低越大；相比而言，治疗中BMD的变化缓慢和幅度小，与骨折风险降低的相关性没有BTM高。 骨转换标志物 Bone Turnover Markers（BTM） 骨转换标志物的来源 骨I型胶原纤维结构 骨转化生化标志物汇总 成骨标志物-碱性磷酸酶 TALP: 非特异性分布 BSALP：主要来自成骨细胞， 但与肝源性ALP有15%交叉反应, T1/2=1~2天, 个体日间波动10% 。 成骨标志物- I型原胶原前肽 N和C端前肽在成熟过程中会被切除，延长肽分解受激素调控，而不受肾功能影响。 清晨血中浓度高； 个体内变异（CV）达12.4%，综合测定误差和个体日间变异，CV可达38%。 成骨标志物- I型原胶原前肽（PICP和PINP) 都是原胶原分子前肽，被剪切后释放入血，能反映成骨功能。 影响浓度的因素：①肝功能； ②骨外组织的胶原纤维合成旺盛时。 羟脯氨酸（HOP）  存在于各型胶原纤维中。 尿液中HOP排量大体上能反映胶原分解。 尿HOP反映骨吸收的特异性和敏感性并不高，已证实尿HOP排量与钙动力学试验和骨组织形态计量分析结果无明显关联故被放弃不用！ 骨吸收标志物-抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP） tTRAP: 来源广泛——红细胞、血小板、破骨细胞； 血中有抑制物干扰测定； TRAP5b：仅存于破骨细胞中和牙嶆骨的巨噬细胞中； CV 5~10%; 目前在骨质疏松研究中应用还很少，主要用于原发和继发性甲旁亢、Paget病的诊治中。 抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP5b) TRAP存在于骨、前列腺、血小板、红细胞和脾脏。 TRAP5b骨特异性更高。 TRACP 5b correlates with the number of human osteoclasts cultured on bone TRACP 5b correlates with histomorphometrically determined number of osteoclasts in rat OVX mod