载脂蛋白E基因敲除小鼠及其在老年病中西医结合研究中的应用.pdfVIP

第八次全国申西医结合虚证与老年医学学术研讨会论文集 35I 载脂蛋白E基因敲除小鼠及其在老年病 中西医结合研究中的应用 山东中医药大学(济南250014) 张文高郑广娟朱庆均宋洁杨秀丽张丹张静刘龙涛王显刚 动脉粥样硬化(As)及其所导致的心脑血管疾病以及老年性痴呆(^D)是危害老年健康的主要疾病．^s与AD 的发病都涉及到多种外界环境辞后天因素和遗传因素的综合作用。其发病机理尚有许多不明之处，给防治策略的 制定与防治方法和药物的寻找带来许多困难．^s与^D的病理机制与干预措施研究都离不开相应的动物模堑．目前 (特别是国内)一般所用的动物模型不够理想，在不同程度上制约了相关疾病防治的研究． 茭田洛克菲勒大学生化遗传与代谢实验室和北卡罗莱那大学病理遗传实验室应用胚胎干细胞基因蕺豫(geile 血症及弥漫纤维增殖性^s损伤病灶．其所致的As模型是缘于遗传因素损伤。其瘸变更接近于人类^s．与进食高 艚饲料发生^暮的动物有根本区剐，具有自然发生、渐进发展、病理形态典型等特点．成为研究As发病机理和干 预措施较理想的动物模型，也是缔选抗As药物及机理研究的良好实验平台．近年来。有关ApoE基因敲除小鼠神 经功能障碍的研究受到关注．取得的研究进展提示．该种转基因动物也可以作为一种研究^D病理机翻和干预措施 的动物模型． 本课题组在田内外率先开展若干调脂中药对kpoE基因敲除小鼠降脂，抗^s、穆定^s斑块作用及其机理研究． 井认为在^D等老年认知功能障碍疾病的中西医结合研究中，ApoE基因敲除小鼠也有重要价值，进行了相应的研究． 现结合本课题组的系列研究．就^poE基因敲除小鼠及其在As、^D等老年病中西医结合研究中的应用作概要介绍． 1^p嘏基因麓除小雕宵理特点 I．1高脂血症与动脒粥样硬化 I．1．1 IL ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型SunnyZhang研究发现．在普通饮食下ApoE基因敲除小鼠 的血浆总胆固醇(Tc)音量是正常水平的5倍左右．并且在饲葬至3个月时近端主动脉即出现大量泡沫细盥沉积， 8个月时冠状动脉口处由于粥样硬化斑块的发展已形成严重的闭塞．这种小鼠虽然病变严重．但仍能在一般条件下 存活．认为^poe基因敲除小鼠对于As的遗传学基础和发展过程中环境等多方面的研究将带来巨大的进步．Yutaka 周龄出现脂纹，15—20周龄后遥新出现纤维斑块．病变部位以主动脉根部最为明显。其次为胸主动脉．把蛐E基因敲 除小鼠分为低脂饮食组和高腊饮食组，分别在6、8、10、15、20、30和40周时将部分小鼠处死进行形志学观察． 发现^s备阶段的病理表现均存在于这种小鼠，同其它As小鼠模型比较．ApoE基因敲除小鼠不仅能够在瓣膜基底． 而且能够在所有脾腹动球中形成广泛的粥样硬化瘸变，如主动脉分支、颈动脉、肺动脉等．认为^poe基因敲除小 鼠的As病变的发展同人类掇其相似． 1．1．2动脉粥样硬化易损斑块近年来．Rosenfeld雌和Williams H分别报道了ApoE基因敲除小鼠可于 30周龄左右形成明显的易损斑块(包括斑块内出血、钙化甚至破裂)．Florian Bea等从形毒学角度观察了辜伐他 汀对ApoE基因敲除小鼠^s斑块稳定性的影响．认为该药能够增加斑块纤维帽厚度、降低脂质棱心大小、减少出 血及钙化等，而达到稳定斑块的作用．表明该动物模型十分适台于药物干预^s斑块稳定性的研究． 1．1．3心肌徽动脉内。徽病灶’与外虞炎症胡维诚辞对∞周和2年的ApoE基因敲除小鼠心脏心底部分作 内都发现了在原位形成的一种病灶·命名为。独立病灶’．独立病灶全都位于心室壁微小动脉内．又多见于左室壁． 有些病灶能够完全堵塞血管．箍小鼠年龄增加t病灶数目无明显增多，但体积大的病灶增多．在2岁小鼠心肌畿 动脉内发现了与典型As病灶扳为相似的病灶，提示这类病灶为早期As病灶．所有存在独立痛灶的外膜均有明显 的血管周围炎症，外膜炎性细胞浸润似乎早于病灶出现时间．而且炎性细胞浸润面积大于病灶面积．另外还发现