家族性肥厚型心肌病责任基因的定位和致病机制_医学论文.docVIP

家族性肥厚型心肌病责任基因的定位和致病机制_医学论文 家族性肥厚型心肌病责任基因的定位和致病机制_医学论文 关键词：遗传性疾病；心肌病肥厚性 　摘　要　家族性肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾病，单一责任等位基因突变即可致病。近十年来使用微卫星基因标记技术，在该病家系中发现了7种致病责任基因，致病机制有“肽类毒剂”和“无效等位基因”两种学说。作者对责任基因的定位、肌原纤维节中突变蛋白的致病机制作一综述，并分析突变基因型与其表型的关系，以利于疾病的诊断和治疗。 　　家族性肥厚型心肌病(FHCM)是以心肌肥厚、病理组织心肌纤维肥大、排列紊乱为特征的遗传性疾病，系常染色体显性遗传，单一责任等位基因突变即可致病。约占肥厚型心肌病的80%，临床表现有不同的基因表型，患者可有呼吸困难、心悸、眩晕等症状，严重者可致心脏衰竭、休克和猝死，亦有少数健康年轻人以猝死为唯一表现。年死亡率约3%～5%。疾病外显与年龄相关，少数具有突变基因的家系成员疾病可终生不外显。正是由于FHCM基因表型具有多样性和一定程度的不可预测性，使目前临床上缺乏肥厚型心肌病敏感的诊断标准。近十年来，致病责任基因的发现，使我们对FHCM病因、发病机制、诊断和治疗有了新的认识。 　　1　连锁分析和致病基因的确定 　　80年代末期，SSLPs技术的应用和基因连锁分析软件的开发，使许多遗传性疾病家系的DNA位点定位于特定的染色体上，继之发现致病基因。至今，已有9个不同染色体上FHCM的DNA位点被发现并已确定7个不同的责任基因［1～5］。需要指出的是一个FHCM和预激综合征(WPW)伴随遗传家系，DNA位点定位于7号染色体长臂3区(7q3)［6］；另一个心尖部肥厚型心肌病(FAHCM)和WPW伴随遗传家系DNA位点定位于19p13.2-q13.2，尚未发现其致病基因［5］(见表1)。 表1　家族性肥厚型心肌病(FHCM)致病基因的定位 序号疾病染色体DNA位点基因和蛋白名称发现时间肌原纤维节定位 1FHCM11q11-12β-肌凝蛋白重链(β-MHC)1990［1］　　粗丝 2FHCM15q2α-原肌凝蛋白(α-Tm)1994［2］　　细丝 3FHCM1q31肌钙蛋白结合原肌凝蛋白亚单位(TnT)1994［2］　　细丝 4FHCM3p肌凝蛋白必需轻链(MELC)1996［3］　　粗丝 5FHCM12q23-24.3肌凝蛋白调节轻链(MRLC)1996［3］　　粗丝 6FHCM11p11.2肌凝蛋白结合C(MyBPC)1996［4］　　粗丝C区 7FHCM19p13.2-q13.2肌钙蛋白抑制亚单位(TnI)1997［5］　　细丝 8FHCM+WPW7q3　　　?　?［6］　　　? 9FAHCM+WPW19p13.2-q13.2　　?　?［5］　　　? 　　2　基因型与基因表型的关系2.1　概念　一个基因某个DNA位点上的两个等位基因决定了个体的基因型，即如果某个基因有n对等位基因，则可能有n(n+1)/2个基因型。任何DNA位点上基因突变都可能形成异常的基因型。基因表型是指可观察到的与某个基因表达有关的任何生物化学、细胞或临床上的特性，基因型多于基因表型。疾病外显率是指当携带某一疾病基因时，患者具有某种基因表型(特性或实验室检查阳性结果)的百分率。 　　2.2　FHCM突变基因型　β-MHC是最早发现的FHCM的致病基因，目前已报道的40多个错义突变，即蛋白中只有单个氨基酸被替换；只发现为错义突变的还有：α-Tm3个(Ala63Val,Asp175Asn,Glu180Gly)［2,10］；MELC2个(Arg154His,Met149Val)MRLC3个(Glu22Lys,Ala13Thr,Pro94Arg)TnT2个(Arg145Gly,Lys206Gln)。令人感兴趣的是TnT,MyBPC除分别有7个、5个错义突变外，尚有缺失、插入、重复等突变，可使表达序列提前出现终止码，产生相应的截短蛋白。目前仅报道1例因TnT内含子15供体位点G1→A突变，使外显子15缺失(39bp),产生截短的TnT。导致MyBPC截短蛋白的突变有9例：791插入G、955缺失CT［7］、内含子30供体位点G5→C突变致外显子30缺失(140bp)［8］、内含子20受体位点A2→G突变致后面外显子21缺失(160bp)等。 　　根据现有资料，Hugh等估计不同基因突变在导致FHCM中的比例，β-MHC为30%～40%,TnT和MyBPC各为15%，α-Tm约5%，MELC和MRLC则低于1%，其余基因25%～35%。 　　2.3　突变基因型与基因表型的关系　FHCM患者有不同临床表现，如心肌肥厚程度、猝死机率、寿命长短等。等位基因异质性(相同基因中多个突变点均可单独致病