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哮喘与ADAM33基因的关系研究新进展_临床医学论文 哮喘与ADAM33基因的关系研究新进展_临床医学论文 作者：熊俊艳，蒋卓勤，何启强，李季芳 【关键词】 哮喘；ADAM33基因 哮喘是一种慢性支气管疾病，是在支气管高反应状态下，由于变应原或其他因素引起的广泛气道狭窄的疾病，表现为胸闷，咳嗽，呼吸困难。发病的原因首先是过敏体质者可以在接触过敏源(抗原)后，产生一种免疫球蛋白(抗体)并附着在支气管黏膜下，当再次接触过敏源时，因支气管的抗体-抗原反应而引起支气管痉挛、黏膜水肿及分泌物增多，形成支气管管腔狭窄，导致通气障碍。过敏源有内、外两种，外源性有花粉、灰尘、动物蛋白等，并多有其他过敏病史或家庭史；内源性主要是病原体的代谢产 物，并多与呼吸道感染有关，如慢性支气管炎。支气管活检显示，哮喘患者气道平滑肌增生、肥大，这些细胞分泌大量的细胞因子，进而刺激细胞外基质蛋白的合成。 1 与哮喘有关的基因 目前认为哮喘是一种多基因遗传病,在环境因素和基因的共同作用下导致了哮喘的发生。在过去的十几年中,全球范围内进行了11项大规模的全基因筛选工作,搜寻哮喘或相关表型的易感基因或致病基因，现已发现多个染色体区域与哮喘相关,包括1p36,2q14,4q13,5q31,6p24,7p14,11q13,12q24,13q14,14q24,16q23~21,20p［1］。 ADAM33是定位克隆法发现的第一个哮喘候选基因。ADAM33属于ADAMs家族，ADAM家族(A disintegrin and metallopro-teinase domain)是一类包括去整合素域和金属蛋白酶域的跨膜蛋白分子，在细胞融合、细胞基质粘连及信号转导等细胞活动中发挥重要作用，编码锌依赖性金属蛋白酶家族亚群中的成员，ADAM33是该家族中的新成员，于2002年首次发现，因其与支气管哮喘密切相关而成为近年来的研究热点。人类ADAM33(hADAM33)基因定位于20号染色体短臂(20p13),跨度约14 kb,包含22个外显子和21个内含子,编码的蛋白质包含813个氨基酸,其结构类似于ADAM家族其他成员,由8个结构域组成，控制产生一种处理蛋白质的酶，其中金属蛋白酶区含有典型的锌(Zn+)结合序列(HEXGHXXGXXHD)和一段具有活性位点的氨基酸序列，“345 HEIGHSL GLSHD356”ADAM基因超家族具有金属蛋白酶活性，这种活性与多种疾病的发生有关，ADAMs的功能可能是把与细胞膜结合的分子分解成可溶性的分子,通过调节一些生长因子、受体以及黏附分子的活性，从而改变细胞周围的微环境［2］。 ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤，可能通过上皮－间充质细胞的信息交流引起该基因产物过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生发展。变应原诱导的T细胞免疫耐受丢失以及Th1／Th2失衡是哮喘发病的关键因素，但是ADAM33在T细胞中表达较少［3］。 Westernblot分析显示ADAM33蛋白几乎在所有的哮喘患者的平滑肌和基底膜都有表达，而在健康对照没有表达。与健康对照相比，哮喘患者体内ADAM33水平显著增加［4］。不少国家对ADAM33基因与哮喘的关系进行研究，因为种族的差异，其相关程度和具体相关情况也有差异。 2 ADAM33基因的发现 2002年Van Eerdewegh等开展了一项大规模的基因筛选，他们对来自于美国和英国的共460个哮喘家系进行了基因关联分析，采用受累同胞对法发现第20号染色体短臂13号位(20p13)有两个峰值，一个是靠近标记位点D20S906，优势对数评分（LOD）为2.94,另一个是标记位点D20S482(12.1 cM区域)，优势对数评分（LOD）也为2.94。而D20S482与哮喘及气道高反应性(bronchial hyper-responsiveness,BHR)相关的LOD值增加为3.93，说明20p13存在着与哮喘及BHR密切相关的候选基因。随后他们应用相关分析法对这一区域的23个基因的135个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行了分析,发现了有3个基因的24种SNPs与哮喘和BHR相关,而其中有14种SNPs位于ADAM33基因上,且主要相关的SNPs位于基因的3′端,从外显子Q到最后一个外显子V之间。在家系中对其中的5个SNPs(S1、T1、V1、V4、V24)进行传递不平衡检验(TDT),发现SNPS1与哮喘发生具有显著的传递不平衡性(0.04),并且由这5个SNPs构成的多种单倍型也表现出与哮喘的高度相关性，因此确定ADAM33基因是与哮喘和BHR相关的易感基因。进一步对哮喘合并气道高反应性的表