化学物(药物)遗传毒性、致癌性与发育毒性检测评价方法的研究发展概况.pdfVIP

化学物(药物)遗传毒性、致癌性和发育毒性检测 评价方法的研究发展概况 张天宝 第二军医人学毒理学教研室和约物安伞。阡评价中心 卜海 已知遗传毒性与很多潜存的健康效应密切有关。遗传毒忡不仅关乎接触个体自身的健康，甚至 影响后代健康。先天畸形占我圈婴绷L死亡原凶第二位，向往发达困家和我圈的城市人口中已占首 位。肿瘸是人类死广的第l或第2位原凶，每年约有700万人死于痈症。遗传毒件、敛痛忤和发育 毒性已经成为影u向人类健康的伞球重人公共卫生问题。通常认为遗传毒忡、致痈性和发育毒性是环 境凶素与遗传凶素共同作用的结果。 由于化学品快速增长，对环境和人类造成的潜存威胁同益突出。向现行的以实验动物为中心的 化学物交令‘阡或危险度谜盆体系由于通量低、动物实验周期长、评价的费门丁高，致使评估进展缓慢， 难以满足化学品快速增长的需求，口前已存和于环境中的人量化学物只有很小部分物质完成了安伞 忡或危险度评估；多数物质未进行过评估，对环境和人类构成潜在威胁。特别是致痛性和发育毒性 的评价尤为突出。另一方面，现行化学物安伞性或危险皮评价体系存存多种局限性或缺陷，如种问 差异、与人的关联性差或不明确、不能提供或提供的毒作用机制信息很少等；一批已评估的化学物 也无法提供足够的对人类健康、环境影响的信息，某些对生态环境和人类健康造成了严重的损害， 上市药物或化学品撤市。表明现行基于实验动物为中心的评价方法尚不能充分保障安伞性。 近年米，“3R”原则已得到世界各国生命科学领域科技上作者的共识，美圈和欧洲等一螳困家 已将3R原则作为制定动物福利法规的摹础，尽量不r订或减少使丌丁实验动物成为发展趋势。JIi如转 化医学成为未来医学研究的主要模式和发展的必由之路一样，转化毒理学也是毒理学未来研究和发 展的必由之路。 鉴于以上背景，社会需求和管理机构的需求，强烈要求毒理学进行变革，使化学品毒性评价【r 处存一个发展的十字路口。口前提出的发展道路主要有伪条：一条是以欧盟为代表的“进化” (Evolution)发展之路，即发展毒理学替代方法：另一条发展路线是以美圉为代表的“革命” (Revolution)发展之路，即发展基于靶向的毒性通路测试方法。还有一螳学者提出创建“新毒理学” (New Based Toxic0109y)或建直“科学毒理学’’(ScienceToXicology)。为此，美圉、欧盟等各田制 定了～系列计划，投入人量人力、物力进行研究，如欧盟借REACH法规的实施开展人规模的替代 方法研究计划。遗憾的是尚未引起我困管理机构和毒理学上作者的足够重视，尚未制定我国的发展 计划。由于毒性测试方法的研究不仅影响该领域的研究水平，而．F1．将影响产品毒忡鉴定，产品毒性 鉴定已经成为某种意义上的技术fJ槛，是圈际贸易技术壁垒的重要内容，如不迎头赶上势必将影响 我圈化学、医药上业的发展：更重要的是将影响人体健康和生态环境保护的水平。 往遗传毒竹：检测和评价研究方面。最值得关滓的首先是对遗传毒性的检测雨J评价内容或范围发 生了重要转变，其次是由定{’t|i向定量的转变。近年受到较J。泛芙沣的遗传毒。陆测试方法主要是尸垃一d 整幽签变邋丝堡垒堂垡墼型堇呈壁墅釜．?一止电替代方法已获得管理机构以uJ‘。舟测试策略卜除 原组合策略外，又提出了分层或分阶段测试策略。 仵敛痛。陆力‘面，由于表遗传机制和十细胞机制的发展。开始研究相关方法：BALB／c3T3， 沣，又发展了一种更短期的Bhas42细胞转化试验。建赢了用于遗传毒‘H：和致痛件测试uJ表达CYPlAl， 和发育毒性方面，发育缺陷谱由人体形态的先天畸彤扩展到细胞／结构缺陷、到功能和分子改变， 如发育神经毒性、发育免疫毒忡、神绎行为发育评价终点，其中发育神经毒性评价已』卜式列入0ECD 和美圉EPA指南。斑马鱼、兔伞胚胎培养模型和十细胞模型受到关注。针对发育神经毒件耗时和成 本高，提出了用神经}且细胞(progenitorcells)作为发育神经毒性高通量筛选的模型。和计算毒理学 等预测方法方面，已建市叫预测遗传毒。陛、致痛性和发育毒性的觑抛D系统，如QsAR，MDLQsAR， PreADMET，TOPKAT， Tox，DICAS， DEREKfor