由D-N-HPG经亚硝酸法转化制备D-HPG地研究.pdfVIP

由D—N—HPG经亚硝酸法转化制各D—HPG的研究 姜岷中宁韦萍 (南京化工大学制药与生命科学学院，南京，210009) 摘要：本文研究了应用重氘法生产D一对羟基苯甘氨酸的方法，即以N一氯甲酰一D一对羟基苯甘氨酸 为底物，经过重氙化、脱氟、脱燕等反应直接生成D一对羟基革甘氨政．{妻方法可作为“一茸鼠酶法” 生产D一对羟基苯甘氟酸工艺中时中间产物进行进一步处理，以提高收率． 关犍词：重氮化法，亚硝酸，N一氨甲酰一D一对羟基幕甘氧酸，D一对羟基幕甘氯酸 1前言 1．1D一对羟基苯甘氨酸的用途[【“】 氨基酸是生物体内一类重要的化学组成物质，近年来，由于其在农药、医药和食品中的广泛 应用，发展生产具有光学活性的氨基酸产业已追在眉睫。合成具有光学活·性的氨基酸属于高新技 术．世界上只有极少数国家(日本、美国)能生产系列产品，而我国在这一方面的研究工作仍处 于起步阶段。 目前抗生素类药物的研究重点在于对抗生素结构的改造．目的在于研制比原物质活性强、抗 菌谱广、化学·性能稳定、毒副作用小、对耐药菌有效的新化合物。在对抗生素结构的改造中．研 侧链反应制得的各类新型青霉素。例如，D一苯甘氨酸和D一对羟基苯甘氪酸都可作为酰基侧链与 6一APA反应。6一APA与D一对羟基苯甘氨酸台成，可得到羟氨苄青霉素，其抗菌范围大致与四环 类抗生素和氯霉素相似，但毒性和副作用较两者低．其特点是抗菌谱广，毒性低，在血浓度高， 可进入痰中，广泛用于泌尿系统、呼吸系统、胆道和肠道(伤寒、痢疾)等感染病的治疗。 1．2酶法合成D--对羟基苯甘氨酸的机理【7】 D--对羟基苯甘氨酸是海因法生产的系列D一氨基酸中的一种，其反应的底物是DL--5--对羟 其中第二步反应可由氨甲酰水解酶carbamoylasec8】催化，也可由酸法水解合成。按照这种差 “吲一“嘣詈一哪一 异，酶法生产D一对羟基苯甘氨酸的工艺分为三种：两步酶法，一酶一酸两步法和一菌双酶一步法。 其中一菌双酶一步法较前两种方法相比工艺简单。成本低，是当今各国研究的热点，该法利用一 株同时带有海因酶和氨甲酰水解酶的菌体处理D．L一对羟基苯甘氨酸．一步合成D一对羟基苯甘 氨酸，该方法具流程短，反应条件温和，能耗少，污染小等优点．但不足的是第二步酶反应由氨 二步酶的活性较低．只有第一步酶的十分之一．而且反应中存在产物抑制，因此转化率不能达到100 ％。抑制机理如下式所示。 ……期型焦周……… i { 一oh齑—一∞H0一 由于在转化液中仍舍有10％～15％的中间产物。如果不对其进行处理，一方面，由于底物对羟 基苯海因的价格昂贵，产品成本会提高：另一方面，将不利于产品的分离与提纯。影响产品的质 量。 1．3重氮化转化制备D一对羟基苯甘氨酸吼，01 从舯氨甲酰-D一甘氨酸重氮化法合成D一对羟基苯甘氨酸的转化历程可分为三步：重氮化反应， 脱氮反应，脱羧反应。三步反应式如下： …”…。一旧球∥蚓…20 Hoo硝∥j+H20一Ho旬《一 冉H 一一。删』．。。m。一：f 2 2材料与方法 2．1实验材料 D—N一氨甲酰对羟基苯甘氨酸，自制，纯度70％。亚硝酸钠，cP．盐酸，cP。 2．2实验方法 (1)重氮化反应 按一定摩尔比称取N一氨甲酰一D-对羟苯甘氨酸和亚硝酸钠…】，前者溶于一定浓度的盐酸中完 全溶解后，置于冰水浴中：后者溶于少量冰水，按～定速度向盐酸混合溶液中滴加。滴加完毕后 在冰水浴中继续反应一段时间，得到棕黄色澄清溶液，取样测定。 (2)脱色处理 向上述溶液中加入一定量的活性炭，在70～80C恒温脱色半小时后冷却，真空抽滤得淡黄绿 色溶液，取样测定。 (3)浓缩处理 将脱色后的溶液真空浓缩。至析出大量晶体后冷却，真空抽滤得白色粉末状晶体，干燥后称 重，母液取样测定。 3结果与讨论 3．I亚硝酸钠溶液的滴定速度对N—HPG转化率的影响 亚硝酸钠溶液的滴定速度直接影响