抗真菌药物创新设计研究.pdfVIP

抗真菌药物的创新设计研究+ 盛春泉张万年季海涛宋云龙张珉姚建忠 (第二军医大学药学院上海200433) 摘要近年来真菌感染尤其是深部真菌感染率大幅上升，深部真菌感染已成为艾滋病和肿瘤 等重大疾病死亡的主要原因。而目前临床上所用的抗真菌药物均存在较大缺陷，难以满足 治疗所需，因此迫切需要开发出新一代广谱 高效，低毒的抗真菌药物。我们运用先进的 计算机辅助药物设计技术和分子生物学技术 在国内外率先建立了一套集分子设计、化学 合成和分子筛选三大系统为一体的抗真菌药创新设计体系。其工作原理是：通过药效构象 搜寻、30一QSAR研究，建立了抗真菌药物与受体作用模型，预测设计高活性化合物；另一方 面，根据抗真菌药靶酶一羊毛甾醇140c一去甲基化酶的已知序列，采用同源蛋白模建技术构 建其三维结构，再通过药物一靶酶对接研究，确定活性位点，设计与活性位点最佳匹配的 活性化合物：然后针对设计的化合物类型，研究建立一套科学的合成方法，完成化合物的 合成；最后以靶酶为模型，建立一套快速准确的分子筛选方法，用筛选结果指导进一步的 设计与合成，直至得到最佳的新化学单体(NCE)。我们将该体系用于抗真菌药物设计，在短 时间内获得10多个优于市售药物的新化学单体和一个全新作用机制的抗真菌先导化合物， 大大提高了新药刨制的效率。我们对这10多个新化学单体进行深入的药效学和毒理学评价 后，从中筛选出一个广谱、高效、低毒的抗真菌新药一一艾迪康唑。艾迪康唑目前已按一 类新药立项开发，进入了临床前研究，目前进展顺利。 关键词抗真菌新药创新体系羊毛甾醇14a-去甲基化酶艾迪康唑 近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植 的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加， 致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重 大疾病死亡的主要原因，如艾滋病人的直接死亡原因主要是卡氏肺囊虫引起的大叶性肺炎。 抗菌素的滥用、肿瘤放化疗和器官移植抗排斥反应治疗等造成机体免疫低下是深部真菌感 +基金项目：国家“863”项目(No．2002AA233091) 国家自然科学基金(No39770876 军队“九五”重点课题州o．967．030) 军队“十五”重大项目州o．011．,057) 染大幅度上升的主要原因…，现临床分离到的深部感染真菌主要有白念菌、烟曲霉菌、卡氏 肺囊虫和新生隐球菌，其中自念菌已成为第4大主要病原微生物，白念菌和烟曲霉菌感染 占l临床上真菌感染的90％左右。因此，近年来抗真菌感染已成为抗感染的主要矛盾，抗真菌 药研究已成为世界药物研究的一大热点。 目前临床上应用的抗真菌药物主要有两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、5一 氟胞嘧啶等。但这些药物均存在一定缺陷，难以满足l瞄床治疗的需要”。。例如，两性霉素B 由于毒性较大，大大限制了其临床应用，目前主要应用于危重病人的急救。氟康唑和伊曲 康唑虽是目前临床上治疗深部真菌感染的首选，但它们普遍具有一定的肝肾毒性，而且氟 康唑的耐药性日趋严重，大大降低了其疗效。特比萘芬的抗菌谱窄，目前只用于对浅部真 菌的治疗。5一氟胞嘧啶也存在抗菌谱窄，复发率高，易产生耐药性等问题。因此，临床上 迫切需要开发出新一代广谱，高效，低毒的抗真菌药物。 护哕一忒^伽台 Voficon北ok POsaconazole R8vuc∞azolo Syn-2869 ‘“＼目 图1新开发的抗真菌新药 国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在羊毛甾醇14a-去甲基化酶抑制剂 (三唑类抗真菌药物)和p一1，3葡聚糖合成酶抑制剂(环肽类抗真菌药物)两大领域。在三 l∞ 唑类抗真菌药物研发领域，主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究，合成了 数以万计的三唑类新化合物，从中筛选出多个广谱、高效低毒的候选药物进入临床研究。