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特殊生境真菌类群活性次生代谢产物的发现 车永胜 (中国科学院微生物研究所真茵地衣系统学重点实验室) 摘要：真菌在自然界中广泛存在。据保守估计，目前真菌种类的数目大约150万种， 但有文献记载的仅占5％的物种，而从化学方面进行过研究的就更为稀少。因此，真菌 在物种及其代谢产物方面均极有潜力可以挖掘。真菌代谢产物是可重复利用的资源，人 们通过对真菌次生代谢产物的活性筛选与化学研究已经发现多种非常重要的天然药物。 据统计，过去25年上市的抗癌药物中，约5Q％是直接来源于天然产物或天然产物衍生 物、摹仿物以及天然生物大分子。真菌次生代谢产物研究在天然药物研究领域中历来占 据举足轻重的地位，从真菌中发现的典型药物有青霉素、物洛伐他汀以及免疫抑制剂环 孢菌素等。 对真菌次生代谢产物的研究方式通常有两种，一是基于对生态现象，根据不同真菌 。：．： 之间以及真菌与环境之间的相互作用来进行研究。例如，寄生真菌入侵寄主真菌的菌丝 或繁殖性结构(孢子、菌核等)时，在很多情况下，寄生真菌产生的活性次生代谢产物是 对寄主造成损害的主要原因之一；一些植物寄生性真菌，如黄萎病菌类，由于具有抗真 菌作用而被用作生物防治制剂，对它们的化学进行研究导致了抗真菌酚类化合物的发 现；其它寄生类真菌中产生抗真菌代谢产物的实例也曾有过报道，一个非常成功的例子 是通过对寄生于黄曲霉菌核上的真菌进行化学研究，进而发现具有抗黄曲霉活性的次生 代谢产物。另～种方式是工业界依靠其强大的人力、物力及财力优势所采用的高通量任 意筛选，即首先选定靶点，然后对所能获得的微生物资源进行大规模盲筛，这样做的好 处是能够提高通量，从而提高效率，缺点是发现结构新颖活性化合物的几率较低。 为了既有效又快捷地发现结构活性天然产物，我们采用了基于生态学观察的理性筛 真菌等着手进行系统研究。真菌在长期的进化过程中，为了适应特殊生境以及极端环境， 形成了特殊代谢途径和适应机制；同时由于受到样品采集、培养条件探索优化等因素的 制约，对这类真菌的化学研究非常有限，这大大提高了新结构活性化合物发现的几率。 18 通过构建特殊类群真菌的次生代谢产物样品库及指纹图谱，并选择重要的筛选模型进行 活性检测，同时依据活性指导下的化学分离及化合物结构解析技术，获得目标功能新化 合物，并进行深入的活性评价及作用机制研究等。这种独特的筛选方式有机地整合了现 存两种通用筛选方式的优点，不仅为研发更新、更有效的活性天然产物奠定基础，而且 为探讨特定类群真菌的相互作用及适应环境的机制提供理论依据。 通过前期对特殊生境真菌群落的化学研究，已发现大量新结构次生代谢产物，部分 具有显著的生物活性。目前，我们发现新化合物的比例高达60％以上，充分说明所采用 的基于生态现象的研究方式的可靠性与有效性。所获得的研究成果不及仅为天然药物的 研发提供了宝贵的化合物库，而且为以次生代谢产物为探针，研究特殊生境真菌群落的 互作及环境适应机制奠定了初步基础。 19