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大肠癌蛋白质组研究进展 陈远光综述雷建审校 广州医学院第一附属医院普通外科，广州510120 摘要 目前大肠癌蛋白质组研究已经较为广泛地应用于研究大肠癌的发生发展机制、药物作用 机制、标志物的筛选，由于近年来一批临床学者的加入，有关临床病理关系的研究也日渐增多，国 内有关学者也在逐步开展一些有特点的工作，努力缩小与国际先进水平的差距。本文综述近年来蛋 白质组技术在大肠癌研究中的应用进展。 肿瘤蛋白质组学作为后基因组时代生物学研究的新潮流，近年来进展迅速，大肠癌作为常见肿 瘤，其蛋白质组学研究较其他肿瘤起步早，近年来发展也较快。本文综述近年来国内外大肠癌蛋白 质组学研究进展。 1． 相关的蛋白质组技术进展 目前肿瘤研究中应用的主要的蛋白质组技术工具仍然是高溶解性的二维凝胶电泳 (two．dimensional gelelectropHoresis，2．DE)和质谱分析(mass 技术有一定进展，如2-DE在样品制备方面出现了一些新的裂解液配方提高了重复性：在改善分辨率 方面，程序抽提、亚细胞分级、激光捕获微切割、液相等电聚焦技术的应用增多，也有应用窄范围 IPG胶条、减少凝胶厚度、增大凝胶面积来提高分辨率11-4]。 2．大肠癌蛋白质组研究进展 目前，大肠癌蛋白质组研究已经不再象初期那样局限于建立癌细胞的蛋白质组数据库，已经较 为广泛地应用于研究大肠癌的发生发展机制、药物作用机制、标志物的筛选，由于近年来一批临床 学者的加入，有关临床病理关系的研究也日渐增多。 2．1大肠癌发生机制的蛋白质组研究 大肠癌的发生是一个多基因突变导致抑癌基因失活癌基因活化的过程，为观察抑癌基因P53和 ARet APC基因突变引起的细胞内变化，Coleal报告分别从正常老鼠、APC基因突变引起多发肠肿 瘤的老鼠、无P53基因的老鼠上得到结肠隐窝、息肉、基质后，应用2．DE技术获取蛋白质表达图 谱，分析发现三种鼠的结肠隐窝无明显差别，多发肠肿瘤老鼠的息肉有64种蛋白质出现显著差异， 与APC基因突变有关。作者认为，正常老鼠和无P53基因老鼠上得到的结肠隐窝无明显区别，提 示P53基因并不是正常生长和分化所必需，比调节细胞周期更多的作用是抑癌。作者还复习了相关 的基因组学文献，发现有部分结果、结论不同甚至是相反，所以认为更应该多进行蛋白质组研究I，J。 MinowaTetal报告应用2．DE对APC基因突变老鼠的正常小肠上皮、正常结肠上皮的蛋白质组分析 结果，并与APC基因突变老鼠的肿瘤组织及正常老鼠的组织进行比较，发现截去尖端的B微管蛋白 特异性的出现在APC基因突变老鼠的息肉上，其外观上的分子块提示这些截去尖端的B微管蛋白接 近抗癌药taxol的结合位点16J。 应用蛋白质组技术发现在大肠癌发生过程及以后有多种多肽和蛋白质的变化，如肝脂肪酸连接 蛋白、肌动蛋白连接蛋白／平滑肌蛋白22．a和环氧化酶2、热休克蛋白70、钙连接蛋白中的S100蛋 联结蛋白、糖调节蛋白78等l，叫¨。 大肠侧向发育型肿瘤(1aterally 指起源于大肠黏膜的主要沿黏膜表面向浅表扩散很少向肠壁深层直接侵犯的隆起性病变，国内南方 医科大学童华生等应用2．DE对大肠LST细胞株和SW480细胞株的蛋白质表达谱进行了分析，发现 两者存在一定差异，这也提示蛋白质组技术是揭示肿瘤特殊生物学行为的原因的有效手段ll川。 2．3大肠癌转移机制的蛋白质组研究 LaneCSetal报告细胞色素P450酶在结肠癌肝转移灶和正常肝组织间存在差异，并有可能成为 化疗疗效的预测指标lJ埘。 张英男等报告细胞周期蛋白42(Cdc42)作为结直肠癌肝转移的相关蛋白，对癌细胞生物学行 为有重要影响，可以促进肝转移的发生114i。 140 白雪等报告结直肠癌原发灶和肝转移灶的蛋白质组表达有显著差异，碳酸酐酶II表达下调和精 氨酸酶、谷胱甘酞S转移酶A3增强表达可使结直肠癌细胞生物学行为发生改变并且促进肝转移的发 生【”1。 2．4大肠癌治疗作用机制的蛋白质组研究 SreekumarAetal报告应用蛋白质微阵列技术研究LoVo结肠癌细胞经过电离辐射处理后出现的 表达谱。经过电离辐射处理后，包括p53、DNA碎片因子40等在内的凋亡调节因子上调，癌胚抗原 下调1161。 NakeffAet 药物XK469作