抗肿瘤植物药紫杉醇研究进展和动态.pdfVIP

第六届全国药用植物与植物药学术研讨会 抗肿瘤植物药紫杉醇研究进展与动态 赵锐 赵玮玮1 (北京麦迪生薪技术开发中心 辽宁中医药大学1) 种生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。到目前为Jt，紫杉醇制剂的原料药尚不能人工 合成。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物，也是全球抗癌药物研究的热点。近年来．无 论在紫杉醇的药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、紫杉醇系列化合物的化学结构及其生物活 性、化学结构改造和主要活性物质的人工合成或半合成，还是新的紫杉醇药物制荆与剂型、紫杉醇 类似物的开发与利用等方面的研究，都取得了巨大的进展。 1971年从短叶红豆杉(Taxusbre订，D．，j矗)的树皮 该项目的美国科学家M．E．Wani和M．C．Wal 素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植病(乳腺癌、肺癌及结肠癌)有活性。到70年代末，证明其活性机 理为在细胞增殖期的G2、晚期和M期，抑制纺锤体和纺锤丝的形成．从而抑制有丝分裂，阻止癌 细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐，1982年I期临床试验开始． 年12月批准用于治疗乳腺癌。1993年11月该产品被法国政府批准上市。随后，陆续在瑞典、奥 地利、丹麦、德国、卢森堡、希腊、比利时、葡萄牙、南非、新西兰：以色列、俄罗斯、西班牙、 瑞士、澳大利亚、荷兰、挪威、英国、巴西等多个国家上市。目前，紫杉醇已经成为全世界癌症治 疗药中被人们广泛认可的最有效的治疗药物。 紫杉醇的抗癌活性与药效 到目前为止，人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300多个，它们大多具有三环 或四环骨架，属二萜类化合物，少数化合物含有N侧链。 0：26．23。紫杉醇的化学结构如下图： 0 ll R 0H 紫杉醇的化学结构与其药理活性有着很密切的构效关系； 1、C13位侧链的化学结构与生物活性 紫杉醇分子中的C13侧链本身并无活性，但对于整个紫杉醇分子却是活性必要集团。C2’(R) 和C3’(S)是活性的必须构型，C2’位的游离羟基也是必要的。如果将C13位构型由a改为B， 则活性下降近20倍。若侧链改接14位．则细胞毒作用较紫杉醇降低lO倍。如C2’羟基被p一氮丙 基或琥珀酸酰基取代，则水溶性增强，但活性下降。如用叔丁基二甲基硅保护C2’羟基．或使侧链 另一部分的酰氨环合成唑啉酮时，其活性失去。如将3’苯基换成甲基后活性降低19倍．3’羟基如 —．303一 第六届全国药用植物与植物药学术砀I讨会 被NH2基取代。活性消失。 2、C2一OBZ对活性是非常重要的 大量的研究证实。去掉2一苯甲酰基后，紫杉醇的活性基本丧失。当苯基换成对位取代苯基时。 活性显著降低。 3、C4、C5、C20位上的p氧杂环丁基是活性的必要集团 研究表明．当这个四元氧环打开，形成D一裂环紫杉醇时。其细胞毒作用和稳定维管活性丧失。 当四元氧环打开后与2a-OH形成具有5一OH基的呋喃环时，活性显著降低。 4、C713-OH与活性的关系 C7 B-Oil基的乙酰化物，木糖营产物和差向异构体的活性均不及紫杉醇。若C7位与c19一．甲基 形成环丙烷，则活性仅为紫杉醇的l／2。若C7位羟基氧化成酮，或将C7和C2’一羟基同时氧化成酮， 则活性显著降低：但如果去掉C7B-OH后．其体外活性是紫杉醇的40倍。 5、ClO-乙酰氧基对活性影响不大 研究者分别合成了10-去乙酰氧基紫杉醇和10一去乙酰氧基紫杉醚，并发现10-去乙酰氧基紫 杉醇对促进维管聚合速度比紫杉醇快，但抑制人结肠癌细胞活性与紫杉醇相似；而lO一去乙酰氧基 紫杉醚比紫杉醚活性高300倍。研究证明，紫杉醇的CIO-乙酰氧基水解为C10一羟基对活性无大影 响。 6、C13侧链的构象对紫杉醇的活性有重要影响 在紫杉醇的分子中，C13侧链的自由度很大，它是决定药物分子与维管蛋白有效结合的重要要 疏水族是药效团的必要部分。在人体内(相当于极性环境中)由紫杉醇及其类似物分子中的C13 有效结合的位点，处于蛋白质的核心位置，而由e3、苯基和C2’羟基经肽末端以及蛋白质的极性功 能团部分与