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原料药结构确证研究指导原则 一．前言 凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及药物组分中的主要组分， 均应确证其化学结构（包括构型）。 确证结构的方法，主要采用波谱分析方法，包括 IR、UV、NMR、MS，结合经 典的理化分析和元素分析。需要时还应增加其它方法，如差热分析、热重分析、 粉末 X-射线衍射等。手性药物的构型确证，可采用单晶 X-射线衍射、旋光光谱 （ORD）、圆二色谱（CD），以及化学方法。基本原则是，提供充分的试验数据和 图谱，正确进行解析，能够确凿证明药物分子的结构。 1．单体： 详细解析各波谱数据与结构的关系，推断其化学结构，结合理化分析、元素 分析和其它试验结果和数据进行综合论证，得出确证其化学结构的结论。不同来 源的单体根据具体情况可选择合适的确证方法，但均以所提供的资料能够充分证 实化学结构为原则。 2．组分：可分为下列两种情况 （1）少组分：即从天然物中提取或生物合成的含有2—4个组分的混合物。 一般应将药效成分分离出单体，按单体化合物要求确证其结构，提供其理化试验 数据。 （2）多组分：应确证其主要药效成分的结构及其它组分的化学类型。确定 影响药效和毒性的主要组分，提供有关检测数据及含量。抗生素类各组分的比例 要求按“新药审批办法”附件一之说明6中的要求办理。 从天然物中提取的含有 2—4 个组分（少组分）及多组分新药，原则上应使 用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药 效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。在组分多，含量少，难于得到 单体时，可使用联机分析技术，如气相色谱一质谱联用（GC—MS），液相色谱— 质谱联用（LC—MS），气相色谱—付利叶红外联用（GC—FTIR），质谱—质谱联用 （MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析，但仅此不能作为结构确证的完全 和充分的依据。 3．测试样品和对照品： 1 测试样品必须是申报资料中所用生产工艺所得，按申报资料中精制方法精 制。纯度要求99%，纯度检测按规定方法。应说明精制方法、样品纯度和纯度检 测方法，附有关图谱和数据。 对照品指申报药物为已知结构药物时，从有合法生产资格的非申报单位得到 的符合法定标准的原料药样品，应提供对照品来源的合法证明、批号、提取精制 方法、纯度、纯度检测方法及相关图谱。如原料药对照品系从制剂中提取精制， 应保证在提取精制过程中药物化学结构未发生改变，此种对照品不能作为晶型测 定和与晶型有关的其它图谱（如 IR、粉末 X—衍射）和理化性质（如熔点、差热 分析、热重分析）检测的对照依据。对照品和测试样品应在同一仪器上采用相同 条件测试。 4．各项确证结构工作均应附原始数据和图谱。附图应为原图的复印件或照 片，不得用手工描绘的图谱和对原件有涂改。图谱及图谱上的标记、数据应清晰， 并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。 5．各项检测数据应按规定列表说明，注明其顺序。有对照品的应将测试品 和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。如有可作参照的文献数据，也可 列在同一表中。质谱应附离子裂解图。 二、不同类别新药结构确证 1．一类新药： 一类新药按全新化学单体要求确证结构。应提供充分的试验图谱和数据，完 成必要的各项测试，按新化合物要求进行图谱解析和综合解析。如有文献资料， 可提供作参考，但不能作为对照，即仅根据与文献数据相符不能作出结构相符的 结论。 2．二类、四类新药： 二类、四类新药指已知化学结构的药物。可以使用对照品。原则上对确证结 构的各项资料和图谱数据的要求可比一类新药简略一些。 当有合格对照品时，提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测 得的各项图谱和数据，完成了所需的各项目测试，二者完全相同，并对重要的波 谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。 如有文献资料的详细数据和图谱，也可作为参照，但需在与文献资料相同的