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新型抗凝药物研究展望 首都医科大学附属北京同仁医院心脏中心 史旭波白英 目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、华法林等，这些药物的l临 床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型静脉抗凝药物包括磺达肝癸钠 活性部位而抑制Xa因子，从而发挥抗凝活性，已完成的一些研究充分显示了利伐沙班在静脉系统血栓防治方面的 巨大潜力【2。．4】，有望成为静脉血栓栓塞症(VTE)防治的新标杆。正在进行的研究将进一步验证其在房颤及急性冠脉 综合征(ACS)方面的应用价值。 血栓形成与抗栓治疗 血栓主要是由血小板、纤维蛋白和红细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉及心腔。血 小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶， 是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分 别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。 动脉系统血流速度非常快，高速流动的凝血因子无法直接黏附在内皮破损处。但血小板具有在高速血流中黏 附于内皮破损处的能力，血小板黏附后很快发生活化并暴鳝出有大量凝血因子受体的磷脂表面，凝血因子可以黏 附在血小板磷脂表面而相互作用…。没有血小板黏附和聚集所形成的反应平台，动脉血栓很难形成。因此抗血小 板治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段。静脉系统血流速度非常缓慢，理论上讲静脉血栓形成对血小板的依 赖程度很低，而临床实践也证实抗血小板治疗并不能带来明确的益处，因此静脉系统血栓的防治以抗凝治疗为主。 心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂，其血流冲刷力介于动脉系统和静脉系统之间，血栓形成对血小板的依赖也 介于动脉系统和静脉系统之间，总体而言更倾向于静脉系统。因此，心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为 主，但对一些低危患者血栓的预防也可以单用抗血小板治疗． 利伐沙班的临床药理 利伐沙班对xa因子具有高度选择性，除了可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制呈结合状态的Xa因子(血 栓及凝血酶原酶中结合的Xa因子)，对血小板聚集没有直接作用【6]。利伐沙班对Xa因子活性及凝血酶生成的抑 制呈剂量相关，随剂量增加凝血酶原时间(PT)逐渐延长。口服10mg利伐沙班，3小时后可达到对Xa因子的 最大抑制【川。 利伐沙班的口服生物利用度很高，在服药后2．5～4小时可以达到最大的血浆浓度。它有两种清除模式，2／3在 肝脏中代谢，1／3以原型通过肾脏排泄。清除半衰期是5～9小时并且重复服药没有蓄积。 一项针对健康志愿者的研究显示在利伐沙班和阿司匹林之间没有明显的临床相互作用【81。利伐沙班并不影响阿 司匹林对血小板聚集率或者出血时间的作用。相反，阿司匹林也不改变利伐沙班对Xa因子活性的抑制作用。利 伐沙班与地高辛没有相互作用也不会影响心电图QTc间期。 预防VTE的剂量探索研究 一项剂量探索、随机双盲对比研究入选了873例行择期全髋关节置换术的患者，利用皮下依诺肝素作为对照探 随后一天一次，持续5～9天。依诺肝素术前夜间给药一次，术后6～8小时开始每日1次皮下注射，同样持续5～9 天。疗效终点包括深静脉血栓形成(DVT)，肺栓塞(PE)和全因死亡等。安全终点包括术后两天大出血发生 8人进行了分析，结果显示依诺肝素组DVT、 率。195个患者由于静脉造影结果无法分析被排除在外，对余下61 PE及全因死亡的发生率为25．2％，利伐沙班组5～40 mg为6．4％～14．9％。利伐沙班各剂量组之间的 差异没有统计学意义。 利伐沙班各组术后大出血的发生率为0．7％～5．1％，其中lOmg组的发生率最低，而依诺肝素组大出血 的发生率为1．9％。没有致死性出血或者重要器官出血事件发生。利伐沙班各组谷丙转氨酶(ALl’)或者谷草转 氨酶(AST)水平升高发生率约3．0％～6．2％，依诺肝素组的发生率为7．1％。综合考虑安全性和效应，行择 期全髋关节置换术的患者应用利伐沙班预防vTE最佳剂量为每天10nag。