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·104· 乙酰肝素酶在肿瘤侵袭、转移及治疗作用中的研究进展 周怀龙综述黎才海李其云审校 关键词：乙酰肝素酶；肿瘤；侵袭；转移 重要的功能区。因此，疏水c端区域对Hpa活性是1个决定因 中图分类号：R730．1文献标识码：B 素，促进其在细胞内转运到高尔基体，其次是分泌，激活，与肿瘤 文章编号：1001-5930(2010)0l-0104-03细胞迁移pj。 在人组织正常生理活动中．Hpa的分泌和活性必须受到严 细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)和基膜(basement格的调控，以免其过度表达降解ECM造成组织损伤而发生各种 membrane，BM)是肿瘤细胞侵袭及转移的屏障。糖氨聚糖是此病变。免疫学研究观察到此酶位于人类不同癌细胞的表面从而 屏障的主要成分之一，它的主要成分为硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 提示Hpa可能是膜结合蛋白。肿瘤细胞可通过表面结合、内 sulfate (heparanprotoglycans，HSPGs)。乙酰肝素酶(hepara．吞，储存基质细胞分泌的Hpa而获得高度的侵袭转移能力。 nase，Hpa)是1种内源性糖苷内切酶，是唯一1种可降解ECMHpa在细胞内、外都存在分布．但大部分研究观测到该酶定位于 sulfate。胞质，仅有少数类型细胞在细胞表面或细胞外检测到Hpa。缺 和BM中的HSPGs的多糖侧链一硫酸乙酰肝素(heparan HS)的酶，对肿瘤细胞的侵袭和转移具有重要作用…。恶性肿 乏内源性Hpa的细胞可以通过表面结合并激活、摄取外源性 瘤细胞要实现扩散和转移，必须穿过ECM及BM进人循环。在 这个过程中ECM各种成分和HSPGs的降解必不可少口j。现就起决定性作用，pH在5．0～6．0之间活性最高，pH大于8．0时 近年来乙酰肝素酶在肿瘤侵袭转移、血管生成及针对乙酰肝素 失活，细胞表面最适宜pH为6．7。 酶为靶点的肿瘤治疗研究进展进行综述。 1．2 Hpa的功能 1 Hpa的结构及功能 BM促进肿瘤细胞的侵袭和转移；Hpa降解Hs，使其所结合并保 1．1 Hpa的结构及一般特性 护的蛋白裸露而易于降解，从而协同结构蛋白水解酶破坏ECM Hpa在1975年首先被发现，1999年以色列学者Vlodavsky 和BM屏障，促进肿瘤细胞侵袭转移。②通过使HSPGs释放和 等旧1纯化了Hpa，首次分离到了Hpa基因。Hpa有Hpal和活化肝素结合型碱性成纤维细胞生长因子诱导血管生成；③ Hpa22种基因哑型，文献中Hpa一般是指Hpal。Dong等Ho报 Hpa裂解HSPGs的产物可以抑制活化T淋巴细胞的生物学功 道Hpa基因位于4q22，全长约50kb，含有14个外显子和13个 能。机体对肿瘤细胞免疫是以T细胞介导的细胞毒性杀伤为 内含子；通过选择性剪切得到5kb的la型和1．7kb的1b型2 主，通过抑制活化的T淋巴细胞能帮助肿瘤细胞逃离免疫监视 种mRNA表达：它们含有相同的开放读码框架，均编码含有543 及杀伤，促使肿瘤细胞增殖和转移。④Hpa促进释放尿激酶型 个氨基酸残基的蛋白质。Hpa2是由人心肌cDNA文库克隆而 纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物，两者使纤溶酶激活。 来，与Hpa基因序列同源性为35％，但其mRNA组织分布与 纤溶酶除具有活化基质金属蛋白酶作用外，还具有促进肝素结 Hpal显著不同。HpacDNA包含1个1629bp的开放阅读框架， 合型碱性成纤维细胞生长因子释放的功能，以发挥其促细胞转 分子量为61．2KD的多肽链。由编码543个氨基酸组成的。在