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脑脊液标记物对于阿尔茨海默氏病诊断的应用 刘毅 崔德华 作者单位：北京大学基础医学院神经生物学系； 北京大学神经科学研究所；神经科学教育部重点实验室；卫生部神经科学重点实验室 【摘录】通过查阅大量文献，归纳脑脊液中各种生物标记物在阿尔茨海默氏病鉴别诊断 中的准确性，进一步提出脑脊液（Cerebrospinal fluid ,CSF ）检测的中待解决的技术问题。 【关键词】阿尔茨海默氏病；脑脊液；生物标记物；诊断 阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD ）是最常见的神经退行性疾病，发病率与年龄 [1] 。随着我国人口老龄化， 正相关，每 5.1 年增多一倍（从 65-69 岁 1%到 90-95 岁 39% ） AD所带来的负面效应将不仅仅影响个人以及家庭生活，更会影响整个社会。目前普遍使用 NINCDS ADRDA标准诊断AD ，即通过临床体检，辅助临床检查和神经心理测试排除其他可 以引起痴呆的疾病。尽管NINCDS ADRDA标准诊断AD 的准确性是 80%-90%[2]，但其操作须 在专门研究中心进行，其研究对象大多需要随访多年，并且最终已经发展为AD晚期阶段。 事实上，AD病理改变早在症状出现前 20-30 年就已产生[3] 。在此期间，脑内Beta淀粉样蛋白 （Amyloid beta, A β）与神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangle ，NFT ）大量增多，临床表 现主要为发作性记忆障碍。这种状态还未达到痴呆的诊断标准，故被称作轻度认知障碍（Mild cognitive impairment, MCI ）。MCI ，亦称隐匿性AD ，是正常衰老与AD 的过渡状态，疾病的 [4] 发展速度年平均 15% 。 目前尚未出现AD 特异治疗方法，新药物的研究仍在测试阶段。因此无论是对 AD 预防 和治疗药物的研究，或是对药物治疗效果的评价，我们都需要一种能够辅助诊断 AD ，并且 能够发现 MCI 的方法。 在这篇综述中，我们归纳了 CSF 中 AD 潜在的诊断性标记物，并且比较它们对 AD 和 MCI 诊断的准确性。 1. CSF 中的标记物 AD 的病理改变主要在大脑，我们选择与脑细胞外间隙直接接触的 CSF 作为研究对象。 诊断性标记物应反映主要致病过程，AD 脑内出现大量老年斑（Senile plaque, SP），NFT 和 氧化损伤，与之对应的 CSF 中生物标记物分别是：A β，Tau 和 IP （8，12-iso-iPF2 α-VI isoprostane, 异前列腺素）。 1.1 Aβ A β是一组39-43个氨基酸组成的多肽，是跨膜蛋白 amyloid precursor protein（APP ） 的蛋白水解产物。APP 基因位于 21 号染色体长臂，通过基因转录的不同剪接，表达有 3 种 不同的变异体，APP770 、APP751 和 APP695 。APP 在细胞内以膜受体的形式存在，包括长 的细胞外N 端和短的细胞内 C 端，主要被 α、β、γ三种分泌酶降解。APP 代谢途径有两种， Aβ源性降解途径和非 Aβ源性降解途径。 1.1.1 非 Aβ源性降解途径 α分泌酶切割位点在 Aβ氨基酸序列之间，水解 AβLys16-Leu17 间的肽键，生成N 端可 溶性片断（α-soluble APP, α-sAPP ）,分泌到细胞介质中，C 端片段 APP （C83 ）留在细胞膜 上。随后 APP(C83) 的C 端片段 （C-terminal fragment, CTF ）被γ分泌酶水解，生成一个小肽， 称为 p3 。 1.1.2 Aβ源性降解途径 β分泌酶（亦作BACE, β位点APP切割酶）先水解APP 中Met-596 和Asp-597 之间的肽键， 生成可溶性APP （β-sAPP ）；随后γ分泌酶水解Aβ第 39-43 位的任意肽键，产生长短不等的 完整Aβ。Aβ肽类C端最后几个氨基酸残基疏水性很强，C端越长越易聚合、沉积。所以尽管 生成的Aβ（ ）比Aβ（ ）多，SP中的主要沉积物是Aβ（