雌孕激素水平异常在多发性大动脉炎发病中的作用探讨.pdfVIP

入。 1.1 免疫机制 1.1.1 T细胞依赖的血管炎性反应 既往研究已明确证实细胞介导的自身免疫反应参与了 TA 患者血管壁细胞损 + + 伤的病理过程。TA 患者外周血 CD4 ／CD8淋巴细胞比值升高．IgG、IgM 水平升 2+ 高，表达 HLA-DR 的循环淋巴细胞数量增多．细胞内蛋白激酶 C 的活性和 Ca 水 平也增高，表明这些淋巴细胞处于激活状态。免疫组化显示，TA 患者血管病变 处浸润的细胞主要为γδT细胞、NK细胞、CTL．Th细胞和巨噬细胞．提示这些 活化的淋巴细胞参与了血管病变的发生发展。 1.1.2 趋化因子和细胞因子依赖的血管炎性反应 有研究显示，在TA患者外周血单核细胞(PBMCs)TNF-α和IL-4 mRNA较健康 对照组高表达，刺激TA患者PBMCs，与健康对照组相比，TNF-α、IFN-γ、IL-2、 IL-3、IL-4mRNA 高表达；IL-10 mRNA 低表达；用 PHA+PMA 刺激细胞显示 IL-12 无表达，而用脂多糖刺激诱导 IL-12mRNA 患者较对照组高表达，表明在 TA 不同 的病理过程中起关键作用的炎性细胞因子是TNF-α、IL-4、IL-10和IL-12。而 应用细胞因子 TNF 拮抗剂治疗复发性 TA 患者并取得持续缓解，进一步证实了细 胞因子在TA发病中的作用。 研究发现，TA患者血清IL-6和RANTES(Regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted)浓度升高，并和疾病活动性相关；病变主动脉 组织可出现IL-6 mRNA表达增高．提示血管内可合成IL-6。IL-6和RANTES能诱导 金属蛋白酶(MMPs)的分泌．MMPs可降解血管壁成分如弹性蛋白和胶原。已有研究 报道MMP-2．MMP-3和MMP-9在TA患者血清中升高．并且与疾病活动呈正相关，应 用金属蛋白酶抑制剂治疗可明显降低TA患者CRP、ESR和疾病活动积分。 1.1.3 动脉壁依赖的炎症反应 TA患者的血管炎性病变发生在中膜和外膜，但是炎症扩散途径并不是通过内 皮组织而是通过滋养血管．因此滋养血管内皮细胞必须活化以允许淋巴细胞进入 血管壁。TA 患者血清可溶性血管内皮细胞黏附分子-1(VCMA-1)升高，病变主动 脉组织的细胞问黏附分子-1(ICMA-1)和HLAI、HLAII表达上调．以利于对浸润淋 巴细胞的识别和粘附。DC（树突细胞）是T细胞介导的免疫炎性反应的主要启动 者。 1.1.4 B细胞依赖的血管炎症反应 体液免疫反应是疾病的表现还是直接参与了发病目前仍有争议。其可能参与了 血管损伤．也可能是B细胞被刺激后的一种间接反应。Tripathy等报道TA患者 血清中可出现抗膜联蛋白V抗体．此抗体可诱导血管内皮细胞的凋亡，并且和疾 病的活动性有关，可能参与了TA的发病。他们还发现抗单核细胞抗体在TA出现 率高．并和疾病活动性相关．可能也参与了TA的发病。 1.1.5 NK与单核细胞介导的血管内皮损伤 活动期TA患者较非活动期和健康对照组血小板凝集增高，Ec(50)对胶原降低， 促凝血素B(2)浓度增加；6-酮-前列腺素Flα水平降低，表明TA活动期血小板 对前列环素和胶原敏感度增高，血小板对前列环素敏感度增加可能是对抗类前列 环素产生下降的代偿机制，推测与内皮功能障碍相关。活动期 TA 患者内皮素 -1(ET-1)、循环内皮细胞(CECs)水平比非活动期显著增高，并与血沉呈显著正相 关。ET-1 参与缺血性心肌病、原发性高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病的发 病机制，CECs 在伴有血管病理损害的疾病如高血压、外周血管病、川崎病等血 管性疾病中增加。活动期TA患者ET-1大量分泌，可导致血管收缩和血管平滑肌 细胞增殖，使受累血管狭窄，炎症和免疫反应可能导致内皮细胞死亡并从血管壁 脱落,成为CECs，表明血管内皮损伤在TA发病机制中起重要作用。 1.2 遗传因素 TA是一种世界性疾病，但东亚、南亚及拉丁美洲的发病率要高于其他地区．日 5 本的年发病率估计为1.2／10 。研究表明．亚洲人群中TA患者HLA-1(人类白细 胞抗原-l)明显升高。中国汉族 TA 患者 H