紫杉醇类化合物抗肿瘤作用机制的研究.pdfVIP

i蕉壹匡荭22堂生2旦筮2§鲞筮!翅』丛趔!墅丛鲤。型Y!鲤!。!堕：堑：№：兰 ·375· 紫杉醇类化合物抗肿瘤作用机制研究 王世卿 【关键词】 柴杉醇类化舍物；抗肿瘤药；作用机制；肿瘤治疗 【中图分类号】 R979．1 【文献标识码】A 【文章编号】 1008．7044(2008)04-0375-02 紫杉醇(Palitaxel，商品名Taxol，PTX)最初是从紫杉(红细胞凋亡【，J。也有人检测了6种表达Fas／Fasl的肺癌细胞经 豆杉)树皮中分离提取的具有高效抗肿瘤活性的天然产物。 紫杉醇处理后该通路的功能，结果只在一株肺癌细胞中发现 现已通过合成、细胞培养、真菌发酵、基因工程等途径获得紫 Fas表达升高№j。Fas／F硇l信号传导系统在紫杉醇诱导细胞 杉醇类化合物。近年来，紫杉醇类化合物被证实对卵巢癌、乳 凋亡中所起的作用不同，可能与细胞类型不同有关，也可能与 腺癌、食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤具有确切的疗效，是当前 肿瘤细胞产生耐药性有关。 国际公认的额型抗肿瘤药。由于其具有独特的抗癌机理，对 2．2紫杉醇诱导细胞凋亡与半胱氨酸蛋白酶(c酗p鹳es)家族 其机理的研究一直国际关注的热点。 c船p蹈es家族以非激活的酶原形式存在于细胞内，一旦被激 1 阻滞肿瘤细胞有丝分裂 活，将有序地引入各种c∞p鹊es参与下游的一系列蛋白水解 微管是真核细胞的一种组成成分，它由两条类似的多肽 的连锁反应，引起细胞凋亡。用紫杉醇处理BJABBurkltt样 (d和B)为单位构成的微管蛋白二聚体形成。微管具有构成 细胞网状支架，维持细胞形态，参与细胞运动，参加细胞器的 形条带的出现，也早于细胞形态学的变化。用GDP解离抑制 位移及胞内物质运输等功能，尤为重要的是染色体的分裂和 剂进行的研究也证明紫杉醇诱导的细胞凋亡首先激活了 位移，均需在微管的帮助下进行。正常情况下，微管和微管蛋 白二聚体之间存在动态平稳，微管在钙离子的作用下解聚，有 16 丝分裂时形成纺缍体和纺缍丝，牵引染色体向两极移动。紫 杉醇结合到p·微管蛋白的N-端第31位氨基酸和217-231位 氨基酸位点，促进微管聚合并稳定微管结构。阻止其解聚成亚 单位，进而影响微管聚合与解聚的动态平衡，阻碍纺缍丝的形 成，导致细胞周期停滞于G2／M期，快速分裂的肿瘤细胞出现 有研究发现紫杉醇处理肺癌细胞后，caspases4也被激话∞】。 生长抑制而死亡…。紫杉醇还能抑制有丝分裂所必需的微管 2．3 紫杉醇诱导细胞凋亡与c2Mos基因表达C2Mos是抑 网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致 制p39原癌基因表达的一个重要的细胞因子。有研究发现用 染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇也能改变细胞的 有丝分裂过程，使有丝分裂持续的时间从0．5h增加到15h， 并抑制细胞质分裂旧J。高浓度的紫杉醇能使细胞形成稳定的 活化，24h后出现细胞凋亡，48 h后达高峰。C：Mos基因的表 微管束，生成大量的微管聚合物，使细胞分裂停滞于G2／M 达及活化出现在24h后，与细胞凋亡同步¨J。用喜树碱、长 期。用低浓度(10nmoL／L)的紫杉醇处理HeLa细胞(20h)能 春新碱等作用于微管的抗癌药物处理SKOV3细胞，均能诱导 诱导90％的细胞停滞于G2／M期，主要是由于抑制了纺缍体C：Mos基因的表达及活化，而且这种作用发生在细胞分裂停 000nml／ 的运动而造成的。当除去培养基中的紫杉醇(10—1 滞之后，与细胞凋亡同步一J。提示紫杉醇诱导的细胞凋亡可 L)，被阻滞的细胞不能继续繁殖，这些细胞不能通过分裂后期 能是由C：Mos基因的表达所介导。关于紫杉醇诱导的C：Mos 或胞质分裂期，而是进入一个类似于分裂间期的状态，没有额 基因表达正在进一步的研究中。 外的DNA合成和多倍体的形成，DNA继续降解为核小体，细2．4 紫杉醇诱导细