细胞凋亡抑制蛋白的研究进展.pdfVIP

国际检验医堂塑查 !生 旦整望鲞笪 塑 !』 型坚 至 · 综 述 · 细胞凋亡抑制蛋 白研究进展 石亮 综述 陈晓东 林 向阳 审校 【摘要】 自从杆状病毒中分离出凋亡抑制蛋白(IAPs)后，凋亡蛋白抑制剂的种类和数量逐渐增 多 现对新发现和正在研究中的细胞凋亡抑制蛋白进行归纳和阐述 ，以为肿瘤治疗策略提供新的思 路和理论依据。 【关键词】 肿瘤蛋白质类} 抑制蛋白；细胞凋亡 中图分类号：R730．3 文献标识码 ：A 文章编号：1673—4130(2007)02—153—03 肿瘤的发生是细胞增殖与凋亡失衡所致 ，肿瘤细 因子，抑制细胞凋亡的发生nJ。近来发现，HSP27的 胞凋亡调控失调导致的细胞凋亡抵抗是肿瘤发生的 致细胞骨架稳定作用在凋亡通路的上游事件中可能 主要原因之一。凋亡抑制蛋 白是一类内源性细胞凋 也起重要作用，它能阻止一些凋亡因子和线粒体的结 亡抑制因子，其过度表达引起的凋亡不足与肿瘤发生 合，从而抑制了细胞色素C(cytochromeC，Cytc)的释 密切相关。除了经典 的凋亡抑制蛋 白(inhibitorof 放及凋亡的发生L2] apoptosisproteins，IAPs)、生存蛋白Survivin、核转录 2．14—3—3一蛋 白：14—3—3 蛋 白是在真核细胞中 因子 (nuclearfactor—KB，NF—B)之外，还发现一些新 普遍存在的、高度保守的蛋 白质家族，在哺乳动物中， 的凋亡抑制蛋白，现按照它们的作用机制分述如下。 该家族至少存在 7个 由不同基因编码的高度保守的 亚型(B、、￡、 d、．c、)，14-3-3-~是其中的 1个亚型， 依赖蛋 白磷酸化和去磷酸化而起作 主要参与对细胞凋亡的调控。14—3—3一最显著的特征 用的凋亡抑制蛋白 是以二聚体的形式存在。在人类，每个单体由245个 1．热休克蛋 白(heatshockprotein27，HSP27)： 氨基酸构成，相对分子质量约为2．8×10。14—3—3一 HSP27是小分子热休克蛋 白家族 (smallheatshock 的另一个重要特征是含有 3个磷酸化位点，即Ser58、 proteins，sHSPs)亚家族 中的重要一员，它在细胞 内 Ser184、Thr232。在丝裂原活化蛋 白激酶 (mitogen 可表现为单体、二聚体等形式。它在生物体内有两种 activatedproteinkinase，MAPK)级联反应的调控 中 表达形式：诱导型和构成型。有学者将 HSP27基因 14—3—3一可结合在 MAPK的调控结构域，抑制半胱天 转染鼠I929细胞 ，检测肿瘤坏死 因子 a(tumornee— 冬酶 3(caspase3)的作用，从而抑制凋亡；Masters rosisfactora，TNFc)【处理后的转染细胞，结果表明 等[3]研究表明，14—3—3一j：与促凋亡蛋白BAD的相互 HSP27能降低细胞 中的活性氧 (reactiveoxygenspe— 作用是严格依赖于Ser136磷酸化的，当BAD被促凋 cies，R0S)水平 ，延缓脂质过氧化及胞质蛋 白的氧化 亡磷酸酶如钙激活蛋 白磷 酸酶 (calcium activated 等相关过程；有实验证明，组成性和诱导性表达增加 proteinphoshatase，CAP)和蛋 白磷酸酶 2A去磷酸 的HSP27通过促进谷胱甘肽 自身的氧化还原循环， 化，14-3~3一便与BAD分离，使BAD与Bcl一2和Bcl～ 提高葡萄糖～6一磷酸脱氢酶活性，使胞内还原型谷胱甘 xl结合，重新定位到线粒体，引起凋亡；还有研究表 肽 (reducedglutathionehormone，GSH)的水平增高， 明[4]，14—3—3一可以直接和凋亡调控蛋白BAX相互作 对 TNFa或放射线等所致其他类型的氧化损伤具有 用，这种作用不依赖丝氨酸／苏氨酸的磷酸化；存活信 保护作用，其可能机制是：HSP2