碘化N-正丁基氟哌啶醇抗心肌缺血再灌注损伤的作用及分子机制研究.pdfVIP

史垦垫堡逼迅!Q!!生簦三±Z∑鲞箜三塑 亡率，且长期使用还可导致严重的不良反应。因此，加强PD的神经保护和治疗药物的研发显得 尤为紧迫和必要。近年来研究认为全身炎症和代谢性疾病(如糖尿病，肥胖)可增加PD的发病 风险并加重DA神经元的退行性病变。代谢异常引起的应激状态激活NF—KB信号通路，产生大 构改变，血脑屏障(BBB)的功能逐渐损伤、减弱，通透性增高，正常状态下不能透过BBB的 外周损伤因子大量进入脑内，加重神经退行性病变。因此，靶向调节全身炎症和能量代谢，减 轻外周损伤对脑的影响，有望成为PD临床治疗新的策略和方向。 碘化N一正丁基氟哌啶醇抗心肌缺血再灌注损伤的作用及其分子机制的研究 石刚刚 汕头大学医学院药理学教研室油头515041 碘化N一正丁基氟哌啶醇(F2)是我课题组合成的具有国家发明专利的一个新化合物。在 国家自然科学基金一广东省自然科学基金联合基金重点项目、国家新药基金、国家自然科学基 金、教育部博士点基金、广东省自然科学基金重点和面上项目等10余项基金资助下，我们对F2 Pharmaeol等 的药理效应及其分子机制进行了较为详尽的探讨。基于上述研究成果，在Biocham 杂志上发表论文20余篇，总影响因子累计达50分。 整体动物上发现，F2可以改善心肌缺血再灌注(I／R)造成的血流动力学变化和酶学变化、 缩小心肌梗死面积、减轻心肌组织炎症。离体I／R模型即培养细胞缺氧复氧(H／R)模型上发 和TNF一刨．的分泌、大体形态及超微结构的损伤均有抑制作用#对H／R所致心脏微血管内皮 TNF—a及ICAM一1)的分泌有抑制作用；对缺氧所致血管平滑肌细胞的过度增殖有抑制作用。 在探讨分子机制时，首先选取了与心肌I／R损伤关系密切且又是信号通路上的关键节点为 研究对象，其中包括钙和核转录因子早期生长反应基因一1(Egr一1)。利用激光共聚焦显微镜 及膜片钳技术发现，F2可以阻断缺氧引起心肌细胞膜电压依赖性L型钙通道的异常开放及钠钙 交换体的外向电流；可以抑制缺氧所致的心肌细胞内钙稳态失衡，包括抑制静息钙水平升高、 离体培养细胞(心肌细胞、心脏微血管内皮细胞及血管平滑肌细胞)I／R模型上证实Fz对Egr —l基因和蛋白表达的抑制作用是其对心肌I／R损伤多方面保护作用的重要机制。 虽然作为第二和第三信使，钙和Egr—1分别能跨胞膜和核膜将外界信号最终转化为细胞应 答，但它们之间或之外(胞浆或核内)还有许多重要信号分子参与了I／R损伤有关的级联反应。 达，即F：对心肌I／R损伤的保护作用与其对I／R时异常信号通路一L型钙通道／胞内钙超载／ 15 生垦莼塑适迅墨Q!!生箜三土丛鲞篁三塑 PKCa／Egr--1的调节作用有关。 鉴于实验中同时还观察到F2能通过激活新型非钙依赖性PKC￡转位而拮抗心肌细胞H／R损 伤，加之在L一型钙通道缺如的心脏微血管内皮上依然观察到F2的保护作用，我们建立了无细 胞外钙的心肌细胞H／R模型，借助于信号通路上的工具药，探讨了F2药理效应的新机制。目 前F2保护效应的非L型钙通道介导机制初见端倪，研究表明，F2对无外钙状态下H／R所致心 肌细胞ERK的过度表达有抑制作用，并由此保护非L型钙通道参与的心肌细胞H／R损伤，而 ERK上下游通路的研究正在进行中。 总之，研究表明，新化合物F2可以通过L型钙通道依赖和非依赖机制调节I／R所致的异常 信号通路起到拮抗心肌I／R损伤的作用。 从分子到药物一纳米技术的作用 曾文峰张发云张春玲梁伟 中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室 蛋白质与多肽药物实验室北京100101 纳米技术是在一个介于分子和微米之间的介观尺度上认识物质的性质和功能。在一个微米 尺度的细胞内所发生的生命事件基本上是在纳米空间内完成的，如：DNA的复制到mRNA的 合成、蛋白质的生成到其定向运输、以及信号通路的传导等。因此，纳米技术在认识生命基本 问题的过程将起到关键性的作用。另外，纳米技术在