骨髓间充质干细胞的转化与修复肝损伤的机制.pdfVIP

中国实用医刊2011年7月第 38卷第 13期 ChineseJournalofPracticalMedicineJuly2011，V01．38，No．13 · 103 · · 综 述 · 骨髓间充质干细胞的转化与修复肝损伤的机制 李晓凤 刘燕章 终末期肝病是指多因素造成的慢性肝损伤晚期，病理特征 主免疫系统的排斥，具有低免疫性。MSCs还通过旁分泌作用 为进行性肝纤维化及假小叶形成 ，即往认为此病变是不可逆 抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖，激活T淋巴细胞的凋亡 的。近年由于干细胞技术的发展，证实来源于骨髓的造血干细 而起到免疫作用。给狒狒注射 MSCs后，发现异体移植的皮瓣 胞 、间充质干细胞 (bonemarrowmesenchymNstemcells，MSCs) 存活期明显延长，证明其具有诱导免疫耐受作用 J。特定条件 具有向肝系细胞分化的潜能，并可逆转肝纤维化的病程 。尤 下来源于中胚层的MSCs在体内外均可分化为骨细胞 、软骨细 其是骨髓间充质干细胞 的转化及抗纤维化 、免疫抑制作用 胞、脂肪细胞 、神经元细胞及肝实质细胞 J，有高度可塑性，在 等方面研究较多，但具体机制仍未明确 ，本文就 MSCs转化 微环境适宜下，MSCs向肝细胞分化 ，其他组织细胞、肝细胞生 为肝细胞并抑制肝星状细胞 (hepaticstellatecell，HSC)的活 长因子(HGF)、表皮细胞生长因子(EGF)等在骨髓MSCs向肝 化 、加速其凋亡并分泌细胞 因子、阻断抑制炎症通路等方面 细胞分化中有诱导作用。为证实这些，国外利用二步磁珠分离 的进展总结综述。 法 从人和大鼠的骨髓中分离出Thy一1+／132m一细胞，发现 1 肝纤维化的组织学基础 其能够稳定表达肝细胞特异基因，当与自体瘀胆血清或肝细胞 肝纤维化(hepaticfibrosis)是肝脏在损伤后组织发生修复 共培养后，可将 NH3代谢合成尿素，具有肝细胞的超微结构。 反应时细胞外基质 (extracellularmatrix，ECM)合成、降解与沉积 在对损伤大鼠的肝脏中移植人的MSCs后发现 ，人肝细胞特有 不平衡而形成的病理状态，是各种肝病致肝硬化的共同途径。 的甲胎蛋 白(Npha—fetoprotein，AFP)、ALB、CK19、CK18、AGPR 肝损伤时处于静止状态的HSC活化，转化为肌成纤维样细胞 等均有表达 ，逆转录一聚合酶链反应也发现有 AFP、ALB、mR- 并表达骨架蛋白及结合蛋 白，具有很强的增生能力，产生大量 NA表达，证明人 MSCs能在大 鼠体 内向肝细胞分化 ，但 MSCs I型胶原，以及 Ⅱ、Ⅳ、V型胶原，层粘连蛋合和弹性蛋白等，在 的分化条件尚不清 J。采用密度梯度离心、贴壁培养和消化 ECM中占主导地位 ；成纤维细胞、纤维细胞 、凋亡的肝细胞、 时间控制相结合 的方法把人骨髓 MSCs用肝病患者 的血清 枯否氏细胞及炎细胞等也参与了HSC的进程。血小板衍化生 诱导 ，72h后见细胞呈集落样成长 ，连续培养9代细胞形态 长因子介导的丝裂原活化蛋白激酶信号通路、转化生长因子 无衰老现象，肝病患者的血清培养4～5d即出现上皮样细 Bl—Samd信号通路等在HSC的增值及胶原合成过程中起调控 胞 ，14d左右转化为多角形细胞 ，大部分细胞 AFP阳性 。 作用。ttSC能上调黏附分子的表达并释放促炎症反应细胞因 Yamamoto将骨髓干细胞用 live一8抗体分为阳性 、阴性两个 子(如白细胞介素 一8、白细胞介素 一6、单核细胞趋化蛋 白一 亚群 ，分别注入四氯化碳诱导的肝纤维化小 鼠体内，发现阴 I)等在肝脏中聚集。产生金属蛋白酶组织抑制剂 (tissuein— 性亚群的干细胞能表达 MMP减轻肝纤维化 。Terai通过模 hibitorofmetallopr0leinasw，TIM)，通过抑制基质金属蛋 白酶