1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物与类似物设计、合成及抗肿瘤活性及研究.pdf

浙试大学博吐?掌位论文 摘要 实体瘸乏氧是引起肿瘤耐药、复发，侵袭争转移鲢重要原霹。尽管乏氧gl起盼瘤 治疗的困难，但实体瘤乏氧的生理特征，也为设计新型抗肿瘸药提供了一个燕要靶点， 近年发聂鳃以黪瘤疋氧为馋鼹靶点的蕊物童要是生物还熙药物，包格：磷基芳毒类纯 合物、醌类、氮氧化物类及金属络合物。其中，氮氧化物类疰物还原药物楚近年研究 镑燕点，如笨并三溱．i牟二氧纯耱，喹喔秣_i粤二氧纯物务吩嗪．5，l秘二氧纯耱。 嗪．1，重二氧化物，怒第一个进入樯泰研究的氮氧化物类生物还原药物，羁前已进入临 床Ⅱ争Ⅲ期研究．单独或岛其它放疗化疗药物联佘使用治疗肿瘤，螯捌b咦虽有良 好的抗肿瘸活性和乏氧选择性，但其体内扩散能力较差，影响了在作用部饭的有效浓 疫，毒副修鼹较大薅眼铡了其使用剃量， 本课题从改善替拉扎明符效学性质出发，通过在其3位氟基上引入一些小的亲脂 疆豢露如烷基、环烷基务取代芳基茨猎如分子的滕溶洼，农笨嚣土gl入供屯子基争吸 电予基以改善物理化学性质，期望从中找到高效低毒的生物还原化合物。根据这—设 舜怨想，本文设诗、合威了34个替秘L嚼类核物，初步药理活性筛选结慕表明：所 合成的化合物绝大多数表现出了比替拉扎明高的细胞毒活性和乏氧选择性，其结构岛 洚陡之间存在以下规律：3稼氨基筚取代是活性必须的，芳藤的引入有利于提高活憾， 苯莠三嗪部分苯环土嗫电圣基的il入有到于提高细胞毒活幔，给电母基的；l入毒葶}l于 增加乏氧选择性．农此基础上，对薜作用机制进行了深入研究，结果表明：p53调节 争线粒诲貘电垃下渗途径是i}超级施臻亡产生活槛螗愿藩。藏酵，磺究了代表纯舍糖 亲脂性的保留指数RI与细胞毒IC50或乏氧选择性mcR成间的关系，发现其有明显 酌翻美槛。 在此研究基础上，我们以喹喔啉．1，4．二氧化物为母体化合物，农喹喔啉2住；l入 既有吸电予效应又有共轭效应的取代苯基，在3位引入硫醚、亚砜辍．砜基或氨烷慕 等药效匪，农2位笨环上和喹喔啉穆棱上；l入供电母基和唆电子基圈，期望强到一类 新的高效的乏氧选择性的抗肿瘤化合物，设计、合成了73个化合物，并在多种人肿 瘤纽跑辣上进行了傣，}杭黪癌活蛙箨选，结爨显示：3藏戎喹攫秣．1，4．二氧化耪孛避 1／2的化舍物在常氧和乏氧下具有强而广谱的抗肿瘸活性，可望成为一类新的双功能 浙江大掌博士掌位论文 的抗肿瘤化合物。3．胺代喹喔啉．1，4．二氧化物只有少数有细胞毒活性和乏氧选择性。 代表化合物161在人类白血病K562细胞中的作用机制研究表明，在乏氧环境下，该 体膜电位下降，诱导细胞凋亡而产生抗肿瘤活性． 关键词：乏氧氮氧化物替拉扎明喹喔啉．1，年二氧化物细胞毒保留指数RI 浙江太掌博■?学位论：屯 ABSTRACT The in to cells solidrunletlead theirresistanceto and hypoxie radiotherapy the oftumor probability chemotherapy,aswell私incaeasing also a forthe such islouse hypoxiaprovidestarget strategies．One therapeutic strategy bioreductive arefourmainclassesofbioreductive prodrugs．There pmdrugs：