CYP2C9基多态性对双氯芬酸代谢以及药物抑制性相互作用的影响.pdfVIP

C脚C9基因多态性对双氯芬酸代谢以及药物抑制性相互 作用的影响 摘要 细胞色素P450 甾体抗炎药、抗抑郁药、降糖药、心血管药物和口服抗凝剂。CYP2C9酶活性在不同人 群中存在个体差异，主要是因为C删C9基因存在非同义单核苷酸多态性(SNPs)。 分别为3．3％和1．02％。有文献报道，C删C9q突变造成双氯芬酸代谢活性的降低， 并且能够改变双氯芬酸与其他药物间发生药物药物相互作用(DDIs)的程度，从而引起 带有该突变等位基因的个体发生潜在的药物不良反应(AD凡)。但是关于C脚C9木J3 对双氯芬酸代谢的影响还没有很好的研究，并且对于该突变是否影响双氯芬酸和其他临 床药物的相互作用未见报道。与C即2C9q在体内的大量研究不同，由于C印2c9木，3 分布频率相对较低，携带有C即2C『9幸』3基因型的个体很难收集，这就使得对该突变的 临床研究很受限制，因此，通过体外代谢数据预测C冲2C9宰J『3引起的体内药代动力学 变化是一项非常重要的研究工作。根据文献报道，关于C野2c9基因多态性对各种药物 代谢动力学影响的预测方法己成功建立，但是关于CyP2C9木J3对不同药物的体外代谢 数据报道较少，因此对于该突变的体内预测也未见报道。 C脚c9基因多态性能够显著影响CYP2C9介导的药物相互作用的程度。体外研究 表明，C印2C『9q能够改变许多临床药物对CYP2C9酶参与代谢其他药物的抑制潜能。 体内研究表明，CyP2C9q影响氟比洛芬和氟康唑的相互作用程度。到目前为止，关于 C搿2@率J『3对双氯芬酸与其他药物相互作用的影响未见报道。了解C印2C9基因突变对 药物间相互作用的影响，能够帮助携带有不同C即2C9基因型的个体，在联合使用双氯 芬酸和其他药物时，避免AD飚的发生。 确定了这三个重组酶代谢双氯芬酸生成47．羟基双氯芬酸的动力学参数。根据这些体外 数据，我们预测了带有C脚c9芍或C即2C9唪J3基因型的个体对双氯芬酸口服清除率 的比值(与野生型比值，CLoraJR)。结果表明这些突变都不同程度地降低了双氯芬酸口 服清除率。此外，我们探索了C脚C9q和C删C『9幸J3对双氯芬酸与九种临床药物相 够不同程度地改变大部分药物(抑制剂)对CYP2C9酶代谢双氯芬酸的抑制程度，尤其 是C即2C9木J3能够明显降低磺胺苯吡唑、氟伐他汀、氟伏沙明和反苯环丙胺的抑制能 酸与其他药物时，提供了可靠的理论指导。在基因分型的研究中，我们考察了74名中 国人C冲2C9q等位基因分布情况。采用聚合酶链式反应(PCR)一限制性片段长度多 证酶切结果的准确性。结果显示，有3例C冲2c9q突变型杂合体，其余71例均为野 生型纯合体，未检出C盱2∞芍突变型纯合体。测序结果证实该方法高效、特异、准确， 可用于C即2∞叼基因型分析。 关键词 C脚C9基因多态性，酶动力学，内在清除率，IC50，基因分型 EfIfectsofC刀叼C9 onDiclofenacMetabolismand Polymorphismon Inhibition．basedInteractions Drug．Dmg Abstract P450 a fortheme切b01ism Cytochrome2C9(CYP2C9)isp01)，nl唧量lice哟，IIleresponsible of Ilonsteroidal manyclinicallyi111portantdmgs，p矾icularly a11doral ismuch 锄tidepressants，a11tidiabetics，lipid-loweringdmgs anticoagulants．nlere i11 the inter-ind