【医学课件】基因与疾病.pptVIP

* * * * * * * * W13 * * * * * * * W21 * * * * * * W16 * * * * ②P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合而抑制DNA复制的启动，进而阻止DNA的复制。 ③P53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用，它能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖。在肿瘤组织中常因P53的第135和第215位氨基酸发生突变而失去该调节转录的活性。可见P53既影响到正常的DNA复制，又影响到DNA的转录，从而抑制细胞的增殖。 ④正常的P53还能抑制c-myc、ras基因或腺病毒EIA对细胞的转化作用。一旦P53发生组成或结构改变时可能会失去上述一方面以致各方面的作用，最终失去抑制肿瘤发生的作用。 五、癌基因和抑癌基因与肿瘤发生 （一）癌基因恶性激活的机制 （1）原癌基因点突变 大量的研究资料表明，原癌基因在受到物理（如射线）、化学（如致癌剂）和生物（如DNA整合）等因素的作用后，其结构可发生相应的变化而转变为有活性的癌基因。 （2）原癌基因获得外源启动子而激活 在肿瘤细胞中癌基因的表达水平一般以其所转录的mRNA和翻译产物（蛋白质）的含量来表示。与正常细胞相比，恶性细胞中某些原癌基因的转录活性会明显增强，例如在多种人源性肿瘤的细胞株中常见c-myb和c-myc基因转录出的mRNA显著增多。 （3）原癌基因甲基化程度降低而激活 DNA分子中的甲基化（methylation）对于保持双螺旋结构的稳定，阻抑基因的转录具有重要作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌细胞。 （4）原癌基因的拷贝数增加 原癌基因表达过量的蛋白会导致肿瘤的发生，而原癌基因表达过高的蛋白量可因其表达活性升高，也可源于原癌基因的拷贝数量增加。 （5）基因易位或重排使原癌基因激活 目前检测染色体的形态异常已成为某些肿瘤的临床辅助诊断指标。在很多肿瘤中均可见到有异常染色体存在，通过基因分部定位（gene walking）研究已证明在这些异常的染色体中某些部位发生了基因的易位或重排。在肿瘤中原癌基因的易位经常出现。基因易位可使原来无活性的原癌基因转移到某些强的启动子或增强子附近而被激活，从而使原癌基因表达产物显著增加并进一步导致肿瘤的发生。 （二）癌基因激活与肿瘤的发生 1. 肿瘤发生学说 肿瘤的发生是一个极其复杂的细胞恶变过程，可以是因内源性因素，也可以是外源性致癌因素，但更多是由这两类因素综合作用的结果。正常细胞中含有多种原癌基因，当细胞受到物理因素（如紫外线、电离辐射等）、化学因素（如联苯胺、黄曲霉毒素等）以及生物因素（如DNA、RNA致瘤病毒）等致癌因子作用后，还需要经过启动阶段（initiating stage）、促癌阶段（promoing stage）和演进阶段（prpgressing stage）等才能转变成癌细胞，这就是目前较为公认的肿瘤发生的多阶段学说。 （1）启动阶段 此时在启动因子（initiator）作用下，细胞的DNA多已发生改变，但细胞的表型仍属正常。 （2）促癌阶段 即由表型正常但DNA已发生改变的癌前细胞转变成癌细胞的阶段，此时细胞的表型发生改变，表现出癌细胞的多种恶性表型。 （3）演进阶段 该阶段实际上是细胞恶变的巩固阶段或终末阶段，即已经发生恶变的细胞中的少数细胞能自主分裂增殖（大部分恶变细胞可逆转为正常细胞），在促癌阶段所形成的增生病灶边形成新的小病灶，成为进一步浸润、转移的基础。 （三）癌基因激活与肿瘤发生 ras基因变异与肿瘤发生 早期人们用多种人类肿瘤中提取的DNA进行细胞转化，结果表明约10%-15%的肿瘤中至少有三种ras基因中的一种发生了点突变，其中K-ras基因更易成为突变的靶基因。K-ras点突变主要集中在第12位氨基酸残基，少数病例中也有第13位及61位点突变。以后采用PCR技术测定肿瘤中ras基因的点突变，肿瘤中ras癌基因突变仍以K-ras基因突变为多。ras基因在正常细胞中有重要作用。每一种ras基因都分别编码一种低分子量G蛋白，分子量为21kD（通常命名为P21）。 Ras蛋白在细胞增殖分化信号从激活的跨膜受体传递到下游蛋白激酶的过程中起作用。突变的Ras蛋白降低了自身内源性GTP酶的活性，更重要的是还降低了它们与GTP酶活化蛋白的结合能力。其结果是导致Ras蛋白与GTP的持续结合并有促进细胞生长的作用。 目前对结肠和直肠肿瘤的发生发展与ras基因点突变间的关系已进行了较深入的研究。约50%的结、直肠癌有K-ras基因点突变。通过对腺癌和腺瘤中ras基因的分析，有5%-10%直径小于1cm的腺癌中有ras基因点突变。因此，ras基因点突变可能与腺瘤向癌的演变有关，并可能具有一定的临床意义。 （四）抑癌基因失活与