原位肝移植术后及胆汁中细胞因子及粘附分子检测的意义.pdf

摘 要 终末期肝病严重危害人类的健康，全球每年有成千上万的患者死 于终末期肝病，仅乙型肝炎相关终末期肝病每年可致近百万患者死 亡。在美国每年约25000名患者死于终末期肝病。我国更是肝病大 国，据不完全统计，每年有近20万患者死于肝癌，近50万患者死于乙 型肝炎相关终末期肝病。近10年来，随着外科技术的不断发展、重症 监护技术的提高、新型强力免疫抑制剂的应用和临床经验的不断积 累，肝脏移植的疗效不断得到提高，国外肝移植1年生存率在90％以 上，5年生存率可达80％以上，国内大的器官移植中心肝移植1年生存 率在9070以上，5年生存率可达70％以上，接近国外先进水平。肝移植 已成为治疗终末期肝病最有效的治疗手段。 肝移植术后AR和细菌感染是影响肝移植疗效的两个重要的因素 它们均多发生于术后一月内，临床表现缺乏特异性，早期诊断比较困 难，而且临床上二者也不易鉴别。研究表明，细胞因子及粘附分子在肝 移植术后急性排斥反应及术后细菌感染等病理生理过程中发挥了重 要作用。而细胞因子及粘附分子在肝移植术后急性排斥反应中的作用 和意义尚未完全明了：因此，我们检测临床上原位肝移植术后病人血 清及胆汁中相关细胞因子和粘附分子的表达情况，进一步明确肝移植 术后急性排斥反应中相关细胞因子的作用，进一步明确其在急性排斥 反应与感染等并发症诊断和鉴别诊断中的作用，以及对疗效的判定 等。 2003年9月～2005年2月因终末期肝病在中南大学湘雅移植医 学研究院行尸体供肝原位肝移植术68例，其中43例符合标准而被列 为实验对象。术后一月肝活检按Banff标准发现16例发生AR，列为 AR组：12例发生细菌感染，其中胆道感染3例，列为细菌感染组：15例 术后状态较稳定，列为对照组。通过连续检测各组病人外周血和胆汁 中细胞因子在mRNA和蛋白的表达情况以及可溶性粘附分子在蛋白水 平的表达情况，我们发现参与肝移植术后AR的细胞因子较多，有主要 来源于Thl细胞的细胞因子和来源于Th2细胞的细胞因子，还有主要 来源于巨噬细胞的IL—15等，并且各细胞来源的细胞因子在产生的时 序上不一样，IL～15最早检测到，而Thl来源的细胞因子则早于Th2来 源的细胞因子被检测到。我们的实验结果提示参与肝移植术后AR细 胞因子的复杂性，不仅否决了传统的肝移植术后细胞因子参与AR的 传统模式，提示企图依赖Th2来源的某一细胞因子占优的局面来处理 AR是不可能完全成功的，揭示了动物试验及临床中应用抑制剂阻断某 一细胞因子途径不能完全阻止AR发生的原因所在，而且表明IL一15可 能是肝移植急排的始动因子，而其主要的来源细胞巨噬细胞尤其是肝 内的kupffer细胞可能是AR的始动细胞，提示如果能够抑制其功能可 能能从上游来阻断AR的发生发展。 我们的实验结果表明，虽然大多数细胞因子和粘附分子在肝移植 AR和感染时的表达缺乏特异性，但是检测这些免疫学指标还是有利于 二者的早期诊断及鉴别诊断的，并且有利于急排治疗的观测，尤其是 胆汁中水平的检测。我们发现，胆汁中IL一15对急排的早期诊断有预 II 测价值，急性排斥反应组中，在肝活检病理确诊前2--3天可发现胆 汁中IL—15水平明显增高，胆汁中IL-15mRNA表达的阳性率也显著增 高。此外，胆汁中Thl来源的sIL一2R对急排的早期诊断也有价 外周血中细胞因子和可溶性粘附分子水平的检测对AR的早期诊断价 值有限。 对于感染而言，外周血中细胞因子的检测意义可能高于胆汁，其 中IL一6、IL-IO、IL一2等对感染的早期诊断有一定意义，感染确诊前 一天，外周血液中IL一6在蛋白水平上就显著增高，其mRNA表达阳性率 而特异性较高为83．8％(26／31)。总之，我们认为胆汁中细胞因子及 可溶性粘附分子的变化可能更及时地反应了移植肝局部的病理变化， 其对AR的诊断意义高于外周血：对于细菌感染而言，外周血中细胞因 子及可溶性粘附分子的检测更有利于其诊断：联合检测它们在外周血 和胆汁中的表达情况则更有利于AR和细菌感染的早期诊断和鉴别诊 断以及AR治疗效果的观测。 infection)， 关键词： 细菌感染(bacterial 胆汁(bil 转