叶酸及其代谢酶因多态与子宫内膜癌发生和预后.pdf

中文摘要 l背景l 子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，好发于中老年女性。降低子宫内膜 癌的发生和死亡对提高女性健康具有重要意义。叶酸因其在核苷酸合成中的重要 作用，可能在子宫内膜癌形成的不同阶段产生不同的效应：肿瘤形成前，高水平 的叶酸可防止汇常细胞发生突变，降低肿瘤的发生危险，而对已发生的癌前病变 folate reductase，MTHFR)和胸苷合酶(Thymidylatesynthase．TYMS)是叶酸代谢 通路中的关键酶，其活性可影响体内叶酸和同型半胱氨酸水平，造成个体间肿瘤 易感性和对化疗药物敏感性的差异。MTHFR和TYMS基因多态决定了这些酶活性 的高低，因而可能在子宫内膜癌的发生和预后中起一定的作用。 【目的J 研究叶酸及其代谢酶基因多态在子宫内膜癌发生和预后中的作用。具体而言： 1．利用以人群为基础的病例对照研究收集的现场调查资料和生物标本，分析 膳食来源的叶酸等甲基营养素及维生素补充剂与子宫内膜癌的关联，并分析 MTHFR和TYMS基因多态及单体型与子宫内膜癌的关联及修饰效应。 2．利用子宫内膜癌病例随访资料，评估膳食叶酸、维生素补充剂、MTHFR 和m舔基因多态及单体型对子宫内膜癌生存率的影响。 l方法J endometrialcancer 上海子宫内膜癌研究(Shanghai study,SECS)是一项以人 群为基础的病例对照研究，共收集1997年1月．2003年12月确诊、年龄为30．69 岁、有上海市区常住户口的子宫内膜癌新发病例1,454例，其中1，204例完成了问 卷调查。人群对照为l，212例与病例进行年龄频数配对的有上海市区常住户口的健 康女性。膳食叶酸、核黄素(维生素B2)、维生素B6、维生素B12和甲硫氨酸的 摄入水平根据膳食频率调查表数据计算，维生素补充剂的使用办通过问卷调查而 (rsl801131)和1793 和l，018例对照TYMS基因及其上、下游各5kb区域11个单体型标签单核苷酸多 nucleotide 念(Haplotypetaggingsingle 用Phase软件。比值比(Odds ratio．OR)和95％可信区f’日J(Confidenceinterval，CI) 的计算采用Logistic回归模型，用于估计营养素和基因多念与子宫内膜癌的关联。 单体型与子宫内膜癌的关联及其与环境因素的交互作用使用HapSTAT软件分析。 endometrialcancer 上海子宫内膜癌随访调查(Shanghai follow．upsurvey， 集确诊后维生素补充剂的使用和疾病结局等信息，共1,032例病例或家属接受面 访，完成了随访表的填写。2007年4月，将所有1,454例病例的个人信息与上海 市疾病预防和控制中心死因登已数据库进行记录联动查询，以核查和补充病例的 死亡同期及死亡原因等信息。子宫内膜癌的五年生存率使用Kaplan．Meier方法计 算。Log．rank检验用于分析不同分组病例的生存率差异。Cox模型用于分析叶酸 摄入以及相关基因多态对子宫内膜癌五年无瘤生存率的影响。 【结果】 病例对照研究中，膳食叶酸摄入水平与子宫内膜癌危险呈负向剂量反应关系 (趋势检验P0．01)。与叶酸摄入量四分位最低组相比，四分位最高组的OR=0．6， 95％CI：0．4—0．7。这种关联模式在从未摄入B族维生素补充剂的亚组中更显著(四 分位最高组较最低组的OR=0．5，95％CI：0．4．0．7)。无论在全部对象或未摄入B 族维生素补充剂的女性中，均未见核黄素、维生素B6、维生素B12和甲硫氨酸的 摄入水平与子宫内膜癌有显著关联。摄入维生素补充剂对子宫内膜癌有显著保护 作用。与从未服用者相比，服用任何维生素补充剂可降低30％子宫内膜癌的发病 危险。而且随着使用频率和时间的增加，子宫内膜癌的危险呈下降趋势(趋势检 验P0．01)。在部分只服用单种维生素补充剂的研究对象中，服用B族维生素补 充剂相比于从未服用任何维生素补充剂者可显著降低子宫内膜癌的发病危险 677CT、1298AC和1793