ll抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活.ppt

胆碱酯酶 胆碱酯酶可分为 真性胆碱酯酶也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。 乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点 AchE结构复杂，其基本单位为四聚体，每一个亚单位均含有一个活性中心。活性中心有两个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成。酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点，二者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。 Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。 乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。 根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类） 【药理作用】 新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱， 对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。 该药物除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，所以对骨骼肌的兴奋作用最强。 主要作用和用途 兴奋骨骼肌作用强. 主要用于重症肌无力症，过量可引起胆碱能危象 兴奋平滑肌作用强, 尤其胃肠和膀胱平滑肌, 用于术后腹气胀和尿潴留 引起心率减慢, 传导减慢. 用于阵发性室上性心动过速 治疗筒箭毒碱中毒 禁用于支气管哮喘和机械性肠梗阻、心绞痛和尿路梗阻的病人. 加兰他敏（galanthamine） 可逆抑制胆碱酯酶 直接激动N受体，调节中枢N受体构象，Ach作用增强 用于阿尔兹海默病，改善记忆学习功能 卡巴拉汀： 可逆抑制AchE, BuChE, 改善痴呆 吡啶斯的明： 同新斯的明，起效慢，作用弱，长，副作用少，用于重症肌无力，术后腹气胀，尿潴留 依酚氯铵：超短时抗AChE药，对骨骼肌作用强，用于肌无力危象和胆碱能危象鉴别诊断 安贝氯铵：同新斯的明，作用久，用于不能耐受新斯的明和吡啶斯的明的重症肌无力。 石杉碱甲：易进入中枢，促进记忆，用于阿尔兹海默病和单纯记忆障碍 他克林：第一个被批准的中枢AChE抑制药，改善认知，用于阿尔兹海默病，肝毒性常见。 难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类 毒 物 种 类 有机磷农药按其用途分为有机磷杀虫剂、除草剂、杀菌剂，大部分为有机磷杀虫剂。 按 其毒性程度分类： 剧毒：对硫磷（1605） 内吸磷 （ LD 50） （1059）甲拌磷、氧化乐果。 高毒：敌敌畏 中毒：乐果、敌百虫。 低毒：马拉硫磷。 毒物的体内过程 毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径 毒物的代谢：肝脏内浓度最高，在肝中转化为磷氧双键，对AchE抑制作用更强 毒物的排泄：24小时经肾脏排出，48小时完 全 排出体外 中毒机制 主要毒理作用：抑制神经系统胆碱酯酶活性，使 乙酰胆碱堆积。 水 解 正常生理状态下：乙酰胆碱 乙酸 + 胆碱 胆碱酯酶 有机磷农药 + 磷酰化胆碱酯酶 无法分解乙 酰胆碱，导致乙酰胆碱在突触间隙堆积。 磷酰化胆碱酯酶烷基/烷氧基断裂，生成单烷基磷酰化胆碱酯酶/单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，酶活性极难复活。