药理学课件人工合成抗菌药.ppt

第42章 人工合成抗菌药;目的要求;人工合成抗菌药;第一节 喹诺酮类药物 （quinolones）;第一代 萘啶酸 (nalidixic acid) 窄谱,口服吸收差,仅用于尿路感染(1962年,已弃用) 第二代 吡哌酸(pipemidic acid) 强于前者,口服少量吸收，用于G-杆菌所致的肠道和尿路感染。(1974年) 第三代 诺氟沙星(norfloxacin) 、环丙沙星(ciprofloxacin)、 氧氟沙星(ofloxacin) ，抗菌谱广，口服吸收好、不良反应较少 第四代 加替沙星(gatifloxacin) 、莫西沙星(moxifloxacin) 、妥舒沙星(tosufloxacin)，抗菌谱进一步扩大，在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用 ?注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类 ;1.选择性抑制细菌DNA回旋酶,阻碍DNA合成而导致细菌死亡。 （G-）2. 抑制拓扑异构酶IV，阻碍DNA复制后期姐妹染色体的分离。 （G+）第四代喹诺酮有此作用,有更强的抗革兰氏??性菌作用 ;细菌DNA回旋酶 在完整的细菌细胞中，DNA回旋酶是由两个亚单位A和两个亚单位B组成的四聚体。 其作用是维持染色体的负超螺旋形式：DNA回旋酶的亚单位A能切断DNA双链的一侧，使另一侧的DNA链在亚单位B的作用下，移过切口，随后在亚单位A的作用下切口再重新连接形成负超螺旋。;喹诺酮类（ quinolones ）;2. 改变细胞壁糖肽的构成 ：使细胞壁糖肽降解，出现菌体裂解 3. 诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，导致基因突变或细菌死亡;细菌耐药机制 (1) 细菌DNA回旋酶基因突变 (高浓度耐药) (2) 细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺失 (低浓度耐药) ;共同特性;2. 药代动力学特性良好 1) 多数口服吸收好 2) 血浆蛋白结合率低，分布广泛，组织中药物浓度高 3) 大多数药物主要以原形经肾脏排泄，尿中浓度高 4) 半衰期相对较短，大多为4小时左右（培氟沙星，氟罗沙星及司帕沙星的t1/2分别可达10h、13h和17h）。;3. 临床应用广泛 呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿 假单胞菌、肺炎球菌、厌氧菌、G+球菌等较弱 泌尿生殖系感染 胃肠感染 骨、关节、软组织感染;4. 不良反应少 胃肠道反应 中枢兴奋症状：癫痫 机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 防范：神经系统疾病（癫痫）患者慎用 ;5. 与其他抗菌药物间无交叉耐药性 可用于治疗耐青霉素、头胞菌素及四环素的细菌感染。;【适应症】;影响骨骼发育：孕妇、婴幼儿慎用 依诺沙星、环丙沙星与培氟沙星减慢茶碱清除，出现茶碱中毒症状甚至惊厥,应尽量避免与茶碱合用 变态反应：过敏史者禁用或慎用 抑制茶碱、咖啡因、抗凝药代谢，避免合用 与含金属离子的药物（如抗酸药）同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用 主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量（如氧氟沙星和依诺沙星）;第三代喹诺酮类药物 ;诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin);抗菌谱广，体外抗菌活性是喹诺酮类药物中最强者 对G-菌作用较强，对耐药的铜绿假单孢菌，耐甲氧西林的金葡菌（MRSA)，产酶淋球菌有效 对结核杆菌也有抗菌活性，但对厌氧菌大多无效 对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感 对结核分支杆菌、沙眼衣原体、支原体等也具抑制作用 口服吸收较好，在体内可广泛分布，大部分以原形（80%）经肾随尿排泄，t1/2约3.3～4.9小时 适用于对其它抗菌药产生耐药性革兰阴性杆菌引起的呼吸道、胃肠道、胆道、泌尿道、皮肤软组织感染及骨髓炎、化脓性关节炎及败血症等严重感染的治疗;氧氟沙星:在尿中药物浓度居各种氟喹诺酮类药之首;左氧氟沙星：喹诺酮中不良反应最少的药物;抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有作用，特别是对肺炎球菌、支原体、衣原体、结核杆菌及非典型分支杆菌也有很强的抗菌活性。对革兰阳性菌、粪链球菌的抗菌活性明显优于环丙沙星与氧氟沙星 对耐异烟肼、利福平的结核杆菌有效 组织浓度高，半衰期长（17.6 h） 斯帕沙星适用于敏感菌引起的皮肤科、外科、妇科、眼科、耳鼻喉科等感染的治疗，也用于耐药结核病的治疗;第四代喹诺酮类药物 ;抗菌谱较第三代的环丙沙星和氧氟沙星广，且活性更强，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有高度的抗菌活性，而且对厌氧菌也有很强的抗菌活性。但对MRSA、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的作用较差 口服吸收良好，体内分布广泛，约79%～88%以原形药物经肾随尿排泄。 主要