培训课件-手性药物的制备第一节.ppt

手性药物政策 美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。 鼓励把在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”。 对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的现象称为“手性识别”。 手套与左右手的相互关系 手性识别 手性药物与生物活性之间的关系 1.透视法 实线 — 纸面上的键 虚线 — 伸向纸后方的键 锲形线 — 伸向纸前方的键 2. Fischer投影式 ①碳链竖置，且编号小者置于上端 ②上下朝里，左右朝外 C H OH COOH H 3 C 透视式 投影式 Fischer CH 3 COOH OH H C COOH CH 3 OH H 观察 3. R-S 标记法 R S 顺时针 逆时针 基团次序为：abcd 分子手性的类型：分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性轴或手性面所致。 ⑴　中心手性的分子：含有手性中心的分子 　 ⑵　轴手性分子：含有手性轴的手性分子 Cn和Dn空间群的所有晶体都是手性分子晶体 ⑶　平面手性分子：含有手性平面的手性分子 手性药物作用的立体选择性 优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。 劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。 优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。 优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的对数，即logER。 手性优择(chiral preference): 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对手性化合物的一种对映体有所偏爱，这种现象，称为手性优择。 D-型单糖 多糖 核酸 天然氨基酸20种 L-型 (除Gly外) 蛋白质 其他一些天然手性小分子 手性优择 单一对映体 自然属性 确切机理、起源和过程 ???? 生物大分子的不对称性质 化学、生物学、医学和药学的理论和实践 手性与手性药物化合物的活性关系 1.两种对映体具有相同或相近的药理活性 抗心率失常药氟卡尼（Flecainide） R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别。 2.一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性 3,5-二羧酸酯基的不同，构成了分子的不对称轴，形成对映体，S型为活性体。 二氢吡啶类钙拮抗剂 3.两种对映体药理活性相似，但反应强度不同 S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8～128倍。 S-(-)-氧氟沙星 4.两种对映体具有不同的药理活性 药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式 右丙氧芬具镇痛作用，其对映体左丙无镇痛作用但却是有效镇咳药。两者分别药用，商品名也呈镜像。 两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。 奎宁－奎尼丁（quinine－quinidine） 5.两种对映体的作用相反 药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。 如：异丙肾上腺素（ β1-受体激动剂） R-(-)-：受体激动作用 S-(+)-：受体拮抗作用 S-(-)-体是镇静药 R-(+)-体是惊厥剂 6.一种对映体具有药理活性，另一种具有毒性作用 氯胺酮为中枢性麻醉药物：(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用 R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。 7.对映体的作用互补性 普萘洛尔的S-(-)-对映体的?受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。 喷他佐辛的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。 喷他佐辛（Pentazocine） 8.不同的作用靶点表现不同的特性 药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的特性，这类药物往往是多功能的，作用是